问维生素制造的有哪些方法?

双歧杆菌和乳酸杆菌

维生素K(vitamin K)又名凝血维生素，是一大类2—甲基—1，4—萘醌及其衍生物的总称。维生素K包括维生素Kl、K2、K3、K4和K5等。其中，维生素Kl和K2既有天然存在，又可由人工合成，而维生素K3和K4则只能由人工合成。维生素K在饲料、医药等领域均有重要用途。 1 维生素K的分类、性质与生理意义 维生素K1又称叶绿醌(phylloquinone)，为黄色粘稠油状物，广泛存在于绿色植物(如苜蓿、菠菜等)与动物肝脏中。维生素Kl参与肝内凝血酶的合成，用于治疗阻塞性黄疸、疸痿病以及初生畜禽出血病。维生素K2是某些肠道细菌的代谢产物，是含有6个异戊间二烯的一系列多烯化合物，为淡黄色晶体。维生素K1和K2皆系脂溶性维生素，对热稳定，但是受碱、乙醇和光作用后会破坏，故需避光保存。它们可以还原成无色的氢醌。维生素K3和K4均系水溶性物质，维生素K3在甲萘醌C3上没有烃链。临床上所用的维生素K3应用品是维生素K3与亚硫酸氢钠(NaHSO3)的加成物——亚硫酸氢钠甲萘醌(以下简称MSB)，它是一种白色晶体，易吸潮，溶于乙醇，几乎不溶于苯和醚。二磷酸甲萘氢醌钠(menadio1 sodium diphosphate)、甲萘醌烟酰胺亚硫酸盐(MNB)和亚硫酸嘧啶甲萘醌(MPB)也是维生素K3的重要衍生物。亚硫酸嘧啶甲萘醌颜色较深，稳定性较好，但是具有一定的毒性。维生素K4是维生素K3与两分子乙酸缩合而成的二乙酰甲萘醌；有时，4—亚氨基—2—甲基萘醌也被称为维生素K4。维生素K3和K4较维生素Kl及K2稳定。维生素K3有特殊的刺激性气味，其用途与维生素Kl相同，是防治凝血酶原缺乏症的特效药，但因维生素K3对粘膜有刺激性，现已很少单独使用，而是常用它与亚硫酸氢钠的加成物——MSB(MSB通常也称为维生素K3)，MSB对粘膜无刺激性，但不如维生素K4稳定。维生素K4为白色或淡黄色结晶粉末，活性是维生素K1的3～4倍，在体内与血清酯酶作用后，可失去两个乙酰基而被氧化成维生素K3，进而在肝脏中转化成维生素K2，这就是维生素K4可代替维生素K3的原因。 总体上讲，维生素K的主要生理功能是参与凝血因子Ⅱ(凝血酶原，prothrombin)、Ⅶ、Ⅸ和X等的合成，并促进凝血酶原转变为凝血酶，维持血液的正常凝固功能。自然情况下，畜禽很少出现维生素K缺乏性出血病，但是牛犊、小猪偶尔会发生肠黏膜出血或口腔出血。鱼类由于肠道中没有合成维生素K的微生物区系，因此长期摄食维生素K缺乏的饲料可能导致鳃、眼或血管出现出血斑。此外，服用抗生素、抗球虫药、磺胺类药物或喂饲发霉饲料，也容易引起维生素K缺乏病。 2 维生素K的生产工艺 目前，维生素K主要由化学合成法生产。 2.1 维生素K1的生产工艺 维生素K3乙酰化后再与叶绿醇缩合即得维生素K1。叶绿醇简称叶醇，亦称植醇，可由蚕沙中提取，这样可变废为宝，降低生产成本。 2.2 维生素K2的生产工艺 1958年，Isler等首先化学合成出维生素K2系列，但是其方法产率较低。1994年，Hamamura等申请了甲萘醌—环戊二烯加合合成法生产维生素K2的专利。该方法简便易行，收率较高，无需外来试剂和过渡金属催化剂，在碱性条件下进行烷基化，能百分之百保留侧链中双键的立体构型；在整个合成过程中，无氧化还原反应发生，甲萘醌能一直保持到最后；辅助剂环戊二烯易回收再用。在室温—下，甲萘醌与环戊二烯反应得到内Diels—Alder加合物无色晶体，收率93%。在此反应中，醌羰基α-位非酸性烯属的氢转化成酮基的α-位氢，碱取代质子，使二酮的C—4a—位更易进行单烷基化反应。由于在碱性烷基化反应条件下，多不饱和侧链不发生变化，因此，该方法尤其适于高收率地合成维生素K2。此后，该方法又得到了进一步改进，采用相应的烷基化剂[如二甲代烯丙基、龙牛儿基、(all—E)—法尼基、(all—E)—龙牛儿基龙牛儿基、(all—E)—法尼基龙牛儿基溴化物]，在相同反应条件下得到相应产物，收率为80%～90%，经逆Diels—Aider反应即可获得维生素K2。该工艺工业应用价值更高。 2.3 维生素K3的生产工艺 在维生素K族中，维生素K3的生物活性最强，是最常用的饲料添加剂。传统的维生素K3化学合成工艺主要有如下2条路线。 2.3 由铬酸或铬酐氧化2—甲基萘制得维生素K3 用铬酸(H2CroO4)或铬酐(CrO3)氧化2—甲基萘(2—MN)成为2—MNQ，再用亚硫酸氢钠加成即可制得维生素K3。该方法的收率可达到51%左右。 2.3.2 由甲苯醌与苯二烯环合后经铬酸氧化制得维生素K3 将甲苯醌加入冰醋酸中溶解，在20℃下通人一定量的丁二烯，密封静置22h后，加热使剩余的丁二烯逸出，继续加热至110℃左右回流3h，再减压蒸馏，回收约30%醋酸，然后冷却至40℃以下，缓慢加入铬酸与等量水的混合物，使温度保持在65～70℃，加毕，在70～80℃保温1h，即生成2—MNQ，过滤、洗涤至无酸即得维生素K3，再与亚硫酸氢钠加成，即得维生素K3应用品。 上述2种方法由于使用了铬酸或铬酐，因此容易污染环境。为了解决这一缺陷，人们开始改进上述工艺。诸爱士等(2001)采用过氧乙酸将2—甲基萘氧化成2—MNQ，得率40.7%，再用亚硫酸氢钠加成制得维生素K3，得率为53.4%。 2.4 维生素K4的生产工艺 丁玲玲(1994)以2—甲基—1，4—萘醌、醋酸酐为主要原料一步合成维生素K4的回流温度与精制方法，得出了实际操作时各主要原料的投入比。该方法合成路线简单，回收率高达70%～74%。主要工艺是使2—MNQ在醋酸存在下经锌粉还原为2—甲基—1，4—萘二酚，然后在醋酸钠(NaAc)催化下经醋酸酐乙酰化，在138～142oC下回流2h即可得到粗品维生素K4。 此外，维生素K3与乙酸作用也可制得维生素K4。 2.5 维生素K原的合成 2—甲基—1，4—萘醌简称2—MNQ，是化学合成维生素K的重要前体，因此被称为维生素K原(menadione)。工业生产中常以2—甲基萘或2—甲基—1—萘酚为原料，经空气催化氧化或阳极氧化合成。2—甲基—1—萘酚则可经1—萘酚与甲醇在280～300℃下催化反应合成。2—MNQ的制备方法包括气相氧化法和液相氧化法两种。2—甲基萘经气相催化氧化制备2—MNQ，收率仅为50%，鲜见有工业化的报道。目前工业生产中主要以液相氧化为主，即在酸性介质中用重铬酸钾或重铬酸钠氧化2—甲基萘制得2—MNQ。德国、法国、瑞士、意大利等国家均采用该工艺。该工艺的缺点是：2—甲基萘不溶于水，反应只能在两相界面上进行，反应进程缓慢，产品收率低；此外氧化后产生的废铬液容易污染生态环境。 宋成盈等(2001)以2—甲基萘、铬酐为原料，以四丁基溴化铵为相转移剂，采用离子膜电解技术，将废铬液全部电解再生，使2—MNQ的最高收率达到62.5%。 当前，主要是以2—甲基萘为2—MNQ的化学合成原料。为了拓展2—MNQ的合成原料范围，人们进行了多种尝试。1954年，Gaertner R报道了由乙酰丁二烯与2甲基苯醌加成并脱乙酰基合成2—MNQ的方法。1982年，Tom等首先在酸催化下由丁二烯与2—甲苯醌合成2—甲基—5，8—二氢—1，4—萘二酚，再在MeCN—t—BuOH(9/1)LiClO4—Pt体系中进行电化学反应制造2—MNQ，其产品收率达到90%以上