吡非尼酮

吡非尼酮 吡非尼酮的上市将为肺纤维化患者带来了新希望，也使这种病临床无药可治的局面发生了根本变化。据2014年美国胸科学会年会和新英格兰医学杂志发表的吡非尼酮胶囊最新临床研究结果显示，综合两项三期临床试验1000多患者的临床结果，服用吡非尼酮胶囊12个月后，具有延长无进展生存期，延缓FVC(肺功能主要指标)下降，降低死亡风险的作用。

吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一种口服生物可利用的人工合成分子，分子式为C12H11NO，分子量185.22, 为白色或淡黄色结晶性粉末[1]. 在体外，它对转化生长因子(TGF) β和肿瘤坏死因子(TNF)α的活性有调节作用，在肺纤维化动物模型，它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化标记物[2].

不良反应

(1) 胃肠道反应：恶心，消化不良，呕吐，厌食

(2) 皮肤疾病：光过敏，出现皮疹

(3) 可能出现肝功能损害：随天门冬氨酸基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）等的升高而出现肝功能损害，甚至有可能发生肝功能衰竭，要定期检查肝功。

(4) 神经系统：嗜睡，晕眩，行走不稳感。

禁忌

（1）对本品任何成分过敏的患者禁用

（2）中毒肝病患者禁用

（3）妊娠及哺乳期患者禁用

（4）有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用

（5）需要服用氟伏沙明者（一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物）

(1)  在本品的临床试验中发现本品可以改善轻到中度特异性肺纤维化患者的肺功能指标，但是尚未发现本品可以逆转肺纤维化，故重度特异性肺纤维化患者应用本品可能无法受益。

(2)  本品可能导致严重的光敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明。应使用防晒霜，尽量避免暴露接触紫外线，如出现皮疹，瘙痒，及时联系医生。

(3)  尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等，因其可增加光敏反应的机率。

(4)  应用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况，因此使用本药的患者不要驾车或者从事危险的机械操作。

(5)  由于肝功能的损害可引起ALT,AST等的升高和黄疸，服用本品期间要进行定期的肝功能检查

(6)  由于胶囊配方中有乳糖成分，建议糖尿病患者服用前咨询医生。

(7)  动物试验表明本品能透过血脑屏障，建议发作性脑部疾病患者（局灶性兴奋或发作性睡眠）服药前咨询医生。

(8)  吸烟可减低本品疗效。

(9)  服药期间请勿服用葡萄柚汁，可干扰吡非尼酮的疗效。

   1 不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。

2 哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。

1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果：

（1）增加吡非尼酮不良反应的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。

（2）降低吡非尼酮疗效的药物：奥美拉唑、利福平。

服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。

2、其他药物相互作用事项

（1）本品与抗酸药MylantaⅡ（主要含有氢氧化镁和氢氧化铝）合用,其药物代谢动力学特征不受影响。

（2）吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互作用，其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。

（3）吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。

 1、空腹时单次给药：健康成年男性，每组6例，分别空腹单次口服200mg、400mg和600mg时，血浆中药物最大血药浓度（Cmax)、药时曲线下面积（AUC)值随给药量的增加按比例增加。（见下表）

低、中、高三个剂量组各12名中国健康志愿者，空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征，测得药代动力学参数结果表明，本品吸收迅速，随着剂量的增加，Cmax、AUC 0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血浆半衰期短。

2、餐后给药对药代动力学的影响：健康成年男性，每组6例，在餐后或空腹时单次口服400mg之后，血浆中药物随进食Cmax、AUC会降低，达峰时间（Tmax)会延长。

（见下表）

3、多次给药：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，饭后服用，6天内（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）总计18天内连续口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的Cmax、AUC都随着服用量的增加，而按比例增加。