新辅助化疗

新辅助化疗是各种 恶性肿瘤治疗的新进展，1989年sKarin等就提出了新辅助化疗的概念，报道了初步的临床治疗效果，认为某些癌症患者在手术之前先给予化疗可以提高治疗效果和预后效果。近年来，随着前瞻性随机对照研究方法的介入，新辅助化疗显示出良好的应用前景，越来越受到重视，已成为各种恶性肿瘤多学科综合治疗中的重要组成部分。新辅助化疗被看作是 肿瘤细胞减量治疗，即通过术前化疗减小肿瘤负荷，从而提高肿瘤的手术完全切除率，延长患者生存期。

一、新辅助化疗:也称术前化疗或早期化疗。新辅助化疗的医学定义指：恶性肿瘤在局部治疗（手术或放疗）之前给予的全身化疗。新辅助化疗的好处：

1、有效的术前化疗在减轻多种恶性肿瘤伴随症状的同时也减轻了患者的精神和心理上的不适反应。

2、降低临床（TNM）病期缩小原发病灶及转移的 淋巴结，为无手术条件的患者提供手术的可能，提高 根治性手术的切除率，由于瘤体缩小可使手术范围相对缩小，有利于手术中最大限度的保留正常组织。

3、新辅助化疗使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血，减少手术中转移，术后并发症的发生，有利于患者术后恢复。

4、及早预防远处转移的发生，提高长期生存率。国内外大量资料证明：一般Ⅲ期患者术前有微小转移灶存在，新辅助化疗可以有效的消灭微小转移灶，减少术后远处转移灶的可能性。

5、新辅助化疗方案与术后化疗一样，但效果优于术后化疗，所以并没有增加患者的医疗负担。

二、新辅助化疗过程中出现 血象异常，如白细胞及血小板下降时应注意什么？

1、化疗期间定期检查血象，所以上午治疗期间不要外出，以免影响治疗。

2、预防感冒，尽量不要外出，必要时需住进隔离室以保护。

3、陪伴家属也要做好消毒隔离工作，感冒者不要陪伴，进病房要先洗手，再为病人做事，送来的食品一定要保证卫生。适当控制探视人员或谢绝探视。

4、观察有无牙龈出血、 鼻出血、瘀斑以及有无血尿、便血等，发现上述情况立即告诉医护人员。

5、另病人剃须时，宜用电剃须刀，防止损伤皮肤。

化疗药物可以引起恶心呕吐，但目前有强止吐药物，化疗前预防性使用可以避免上述症状发生。化疗期间出现下述情况怎么办?

厌食、恶心及呕吐：

1、饭前散步以增进食欲；

2、保持进食环境舒适、清洁、安静；

3、饭前适当控制恶心和疼痛；

4、可吃一些辛辣调味品以增进食欲；

5、少食多餐，可进食优质蛋白质及其它必须营养素；

6、避免吃过甜、油腻食物，饮食勿随意；

7、鼓励家属送一些患者喜欢吃的食物；

8、持续恶心呕吐应及时报告医生。

（二）腹泻：

1、注意饮食卫生，预防胃肠道感染；

2、进少渣、低纤维素饮食，并避免吃易产气的食物如：豆类、糖类、圆白菜、碳酸饮料等；

3、多饮水，腹泻严重者应报告医生处理。

（三）便秘：

1、如病情许可，尽可能下床活动，力所能及的生活自理，并定时入厕排便；

2、多食含有维生素的新鲜蔬菜、水果和一些粗粮，应多饮水；

3、若两天无大便可告诉医务人员及时处理，可服缓泻剂或开塞露外用，防止大便秘结。

（四）脱发：应用阿霉素、甲氨喋呤、环磷酰胺时易引起脱发，属于正常现象，但因 毛囊生长迅速，一般在停药后三周开始长头发，而且长出的新头发会比以前更浓密，有光泽，所以没必要担心。再出现脱发时，病人可以戴帽子或戴假发以保持美观。

三、新辅助化疗的好处：

1、提供体内肿瘤对化疗敏感性的信息，从而为术后辅助化疗方案的选择提供依据。

2、疗效反应是重要的预后指标，通过新辅助化疗的疗效评估，预测治疗后的远期疗效。

新辅助化疗最初用于局部晚期 乳腺癌手术切除困难者,其目的是通过化疗后肿瘤缩小使手术易于切除,尤其对一些不可切除的患者,经化疗后变为可切除。其显著效果可以临床无远处转移的炎性乳腺癌(IBC) 的疗效为例。

随着临床的广泛应用和研究的深入,新辅助化疗的用途也有了更多的内涵,如对肿块较大的可手术乳腺癌,通过化疗肿瘤缩小,降低临床分期,使更多的患者得到保乳治疗的机会;人们也欲采用新辅助化疗进一步提高乳腺癌的远期疗效。

1、能缩小瘤体减少手术的范围及创伤；

2、能使部分无法根治的肿瘤 降期达到可以手术根治；

3、可以减少手术中的微小转移；

4、是体内最好的药物敏感性试验，可以为以后的辅助治疗提供借鉴；

5、此时肿瘤的血管完整具有良好的和高限度的杀伤 肿瘤细胞的作用。

1 利于降 肿瘤分期，使手术方便顺利。

2 晚期不能手术的可以化疗，控制全身转移，使患者带瘤生存。延长生存期。

3 手术前、中、后用，提高手术这一局部治疗效果。

4 杀死全身的微转移灶，避免远处转移。

5 综合治疗一部分。

在我国乳腺癌患者中，逾半数存在有问题的治疗情况，主要由以下原因引起：

着急进行手术；

对发生癌变的乳房及相关组织一切了之，让患者失去了对药物是否敏感的观察机会。乳腺癌现在最常见的是术后进行化疗，事实上，对于化疗有些患者比较敏感，一用就有明显的效果，但还有一部分患者不怎么敏感，化疗过后癌细胞没有明显减少。在这种情况下，他们盲目做了一个又一个疗程，不仅病情无明显好转，反而身体状况越来越糟。

如何判断患者对化疗是否敏感有效，如何让化疗不敏感的患者避免雪上加霜？

近几年国际医学界已经尝试找到另一个办法，这就是 新辅助化疗。一般的化疗都是在术后进行，而新辅助化疗是在术前进行。

采用新辅助化疗，可有效判断患者是否对化疗敏感，从而决定是否术后应该化疗，应如何制定化疗方案。除此之外，术前化疗还可使大部分原发性乳腺癌体积明显缩小，对进展期乳腺癌可以提高其切除率，对 早期乳腺癌则可提高保乳机会。

对乳腺癌所有有效的 化疗药物和方案都可作为新辅助化疗方案用。

新辅助化疗不但使手术易于切除，更因不可切除的变为可切除，显著地提高了对肿瘤局部的治疗效果。且通过全身化疗使已存在有周身亚临床转移灶得以控制的情况下，病人的生存率也有改善；

肿块大的可手术乳腺癌，经新辅助化疗后肿瘤明显缩小，降低临床分期，为原本应行乳房切除的病例能成功地施行保乳手术创造了条件，使更多的病人得到保乳治疗的机会；

与术后辅助化疗相比，采用新辅助化疗可观察到化疗前后肿瘤的大小、病理学及生物学指标的变化。直观地了解到具体肿瘤对所给的 化疗药物。方案是否敏感、有效。这是最为可靠，也是难得的体内药敏试验。对某些 化疗药物不敏感的，可及时调整。更换有效 化疗药物，为制定高效化疗方案提供可信依据，以最大可能地提高化疗效果；

乳腺癌易于发生血行播散。在初诊的病人中有半数以上已存在有周身的微小转移。从理论上讲，对尚无临床征象的微转移（亚临床转移），尽早积极治疗，遏制其发展显然对提高远期疗效具有重要价值。据此，以全身化疗为乳腺癌综合疗法第一步治疗较手术后才开始化疗更为合理；

恶性肿瘤内可产生血管生成抑制因子，在一定程度上能抑制肿瘤的发展。新近研究显示：肿瘤切除后，因血管生成抑制因子减少，从而可促使转移灶的形成。新辅助化疗可防止因血管生成抑制因子减少而加速肿瘤的发展、转移；

新辅助化疗还为 化疗药物敏感性与某些相关生物学因子关系的研究提供了良好的试验模型，这为实现个体化的治疗无疑具有重要意义。

新辅助化疗为局部晚期乳腺期（ locally advanced breast cancer, LABC）病人的一常规疗法。LABC可概括为TNM分期中III期病例；

对乳腺癌肿块大或腋淋巴结有转移以及有任何其他复发、转移高危的可手术乳腺癌均应视为新辅助化疗的适应症；

原发肿瘤较大，其他条件均具备保乳者，可通过新辅助化疗。使肿瘤消失或明显缩小后，采用保乳手术的综合治疗；

在无确切病理组织学诊断时，不应盲目实施新辅助化疗，以免误将非 浸润性乳腺癌视为浸润性癌，乃至将良性病变误以化疗。也不应对无明确复发。转移高危因素的 早期乳腺癌千篇一律地给予新辅助化疗。

对乳腺癌所有有效的化疗药物和方案都可作为新辅助化疗方案用。

新辅助化疗以3～4个周期为宜，≤2个周期不能使化疗奏效,某些药物必须有一定的累加剂量才能发挥最佳作用,如诺维本,剂量需累加到120mg/m2后疗效方能达到最佳。 有研究表明新辅助化疗在肿瘤及淋巴结缩小( 降期)效果方面,4周期组明显优于2周期组。我们在临床实践中常常观察到,肿瘤明显缩小往往出现在第2周期的后期，从近期疗效和出现病理完全缓解病例上来说采取三周期以上新辅助化疗较为适宜,但其对患者长期生存率的影响方面还有有待进一步研究。

目前新辅助化疗存在一定的局限性,在其理论、方法及规范方面仍有很多问题需要研究与解决。主要问题：由于术前的治疗干扰,使术后病理分期分型造成混乱,肿瘤生物学预后因素分析的难度增加，甚至难以估价病情；局部病灶病理学上缓解带来盲目的乐观，让临床医师忽视了潜在微转移灶的后续治疗；迄今为止，尚无一项试验证实新辅助化疗在局部晚期乳腺癌（LABC）患者远期生存上优于辅助化疗；小部分乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，对于这部分患者来说，新辅助化疗可能将延误局部治疗的时机。

肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在 细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类（阿霉素、表阿霉素）、铂类（ 顺铂、卡铂）之后又有很多强有力的 化疗药物如泰素、泰索帝、 开普拓、 草酸铂、 健择等问世并在各个不同的癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。

进入二十一世纪的今天， 分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）已经不再是一个新名词。科学家们在不断探索 癌症的分子生物学发病机理时，就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的打击，将会大大改善治疗效果，引发抗癌治疗理念的变革。最近几年，新型分子 靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。把 癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。

分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。

根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：

小分子 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如 吉非替尼（Gefitinib，Iressa, 易瑞沙）；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）； 抗EGFR的单抗，如 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）； 抗HER-2的单抗，如 赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如 伊马替尼（Imatinib）； 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab（ 阿瓦斯汀Avastin）， 恩度； 抗CD20的单抗，如 利妥昔单抗（Rituximab）； IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 泛素－ 蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米（Bortezomib，万珂）； 其他，如Aurora激酶抑制剂， 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

靶向治疗最成功的范例，甲磺酸伊马替尼（ 格列卫）是当之无愧的。它是Bcr-Abl 酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。无论在CML的慢性期、进展期还是急变期， 伊马替尼都已显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。

Kantarjian等对慢性期患者在IFN治疗失败后再给予 伊马替尼补救治疗，所获近期结果细胞遗传学缓解率为60%，其中完全缓解者达40%，预计18个月的无进展生存率（PFS）和生存率分别是89%和95%（N　Engl J Med 346:645-652，2002）。 经接近四年的随访后， 对 细胞遗传学缓解率（CyR）、4年生存率、预后指标等问题进行了分析。在总计261例患者中，256例可评价疗效。到最后一次随访结束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍处于慢性期。 伊马替尼治疗的主要细胞遗传学缓解率是73%，完全缓解率（CCyR）是63%。即使是 伊马替尼治疗两年后，累积的主要CyR和CCyR仍然保持继续上升的趋势。四年累计的主要和完全分子生物学缓解率分别是43%和26%。预计的四年PFS为80%，生存率为86%。这一结果在2004年10月的《 Blood》杂志中已做了详细的报道。

伊马替尼在胃肠间质肉瘤（GIST）─ 这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的。Demetri GD等在一多中心研究中报告：147名晚期GIST经治疗后，在可评价的140名病人中有79名获得PR（53.7%），41名获得SD（27.9%），共有81.6%的病人临床受益，88%的病人已存活一年以上（N Eng J Med, 347:472-480, 2002）。这些结果均说明，由于以分子靶向性治疗为基础，伊马替尼在对 软组织肉瘤的治疗上取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。

Bevacizumab（Avastin）系针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。2003年 美国Duke大学Herbert Hurwitz 等报告了Bevacizumab治疗晚期 大肠癌疗效显著，引起高度关注。该随机III期临床研究共入组晚期大肠癌925例，分别应用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰剂或IFL+Bevacizumab治疗。结果在IFL方案+安慰剂组可评价的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab组可评价的403例中，RR有45%（P=0.0029）；缓解持续时间为7.1∶10.4个月（P=0.0014）；中位生存期为15.6个月∶20.3个月（P=0.00003）；TTP为6.24个月∶10.6个月（P<0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a, 2003）。Hurwitz的这项研究被认为是自 伊马替尼以来的又一分子靶向性治疗的重大进展，也是抗血管新生药物可以取得癌症患者生存期延长的首次报告。进而，2005年ASCO年会上报告的ECOG 3200 号研究证实了继Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用于初治的晚期大肠癌中的作用后，Bevacizumab也能与（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治疗复治的晚期大肠癌。与单纯FOLFOX-4化疗组相比，中位生存期为12.5个月比10.7个月（P=0.0024），无进展生存期为7.4个月比5.5个月（P=0.0003）。此外，在2005年ASCO年会上，ECOG 4599 号研究对非鳞癌性 非小细胞肺癌的前瞻性III期随机研究结果首次证实了Bevacizumab加泰素和卡铂与单纯化疗比能提高中位生存期2.3个月，12.5个月比10.2个月（P=0.007），无进展生存期为6.4个月比4.5个月（P<0.0001），有效率为27.2%比10.0%（P<0.0001）。因此，ECOG宣布这将成为它的新的标准方案来和今后的方案对比（2）。至此，晚期非小细胞肺癌的治疗虽然艰难，进步缓慢，毕竟由于抗 血管生成药的使用而上了一个新的台阶。

西妥昔单抗是第一个也是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，无论是单药治疗还是联合放、化疗，它在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效。而小分子化合物，如Iressa和Tarceva均无与化、放疗的相加或协同作用。正因为西妥昔单抗在多项临床研究中的良好疗效，FDA于2004年2月批准西妥昔单抗联合 伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗用于不能耐受化疗者。此外晚期头颈部鳞癌也是常见的EGFR阳性的恶性肿瘤，西妥昔单抗在其治疗中亦表现出较佳的抗肿瘤作用。

《 新英格兰医学杂志》（351：337-345，2004）报道了Cunningham等组织的一项关键性随机对照研究―BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西妥昔单抗联合伊立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示，联合治疗组的疗效明显优于单药组，两组的 疾病控制率（完全缓解[CR]+部分缓解[PR]+病情稳定[SD]）分别为55.5%和32.4%（P<0.001），总缓解率分别为22.9%和10.8%，中位至疾病进展时间（TTP）也是联合组更长，分别为4.1个月和1.5个月（P<0.001）。本项研究最值得重视的是西妥昔单抗可能逆转化疗的耐药。分层研究显示无论以往的化疗方案如何（如是否用过奥沙利铂），西妥昔单抗联合伊立替康组的缓解率和TTP均显著优于单药组，这提示西妥昔单抗联合伊立替康的治疗可作为伊立替康治疗失败后的首选方案。单药西妥昔单抗也表现出一定的活性，而且副反应轻微，不失为不能耐受化疗者的选择。

有关在与化疗同用的一线治疗中的作用，2004年10月的ESMO年会上，Van Cutsem报道了一项国际性Ⅱ期临床试验，评价西妥昔单抗联合FOLFOX-4（奥沙利铂/5-FU/ 叶酸）的作用和安全性：在42例EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中，总缓解率为81%，98%的患者病情得到控制，仅有1例发生 肿瘤进展；9例（21%）患者还在化疗后接受了手术切除。加用西妥昔单抗并没有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反应的发生率分别为腹泻26%，痤疮样皮疹21%， 中性粒细胞减少症14%。

关于联合放疗，Bonner等在美国临床肿瘤学会（ASCO）2004年年会上发表了一项比较单纯放疗或联合西妥昔单抗治疗EGFR 阳性的局部晚期头颈部鳞癌的随机Ⅲ期临床试验，共有424例患者参加。结果显示，西妥昔单抗联合放疗组的一年和二年局部控制率均优于单纯放疗组，分别是69%比59%和56%比48%。联合治疗的优势在主要终点指标―中位生存期上反映得更明显：54个月比28个月。

人类与严重威胁健康和生命的肿瘤，做着长期的艰苦卓绝的斗争。医生们为了扭转肿瘤的耐药，试图找出一种能抑制P- 糖蛋白的调节剂，但无一成功。究其原因，绝大多数临床前的人造模型都试图针对单一因素来解决多药耐药的问题。而临床产生耐药的现实模式毫无例外地都是多因素综合作用的结果，仅仅阻断一个环节是不可能影响其耐药的发生，因此也难以成功。

我们今天的分子靶向治疗也面临着同样的问题。除了 伊马替尼高度针对引起CML的Bcr-Abl 基因改变从而疗效异常显著外，大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。仅以 结肠癌为例，且不说众所周知的 表皮细胞 生长因子受体-1（EGFR-1）的调控，研究人员还发现很多其它因子，如HER-2受体表达，蛋白酶激活的受体-2，胰岛素样生长因子-1和相应受体表达，Src 非受体酪氨酸激酶，血管内皮生长因子（VEGF）过表达， 转化生长因子-α受体，NAG-1（一种 转化生长因子-β超家族成员）表达，Fas（CD95，APO-1）受体（一种诱导 细胞凋亡的跨膜细胞表面受体）和A3腺苷受体等[2~6]。它们不是直接参与肿瘤的生长就是间接影响细胞周期或其它 生物过程。应该认识到，细胞中信号转导机构是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统。它能通过有效的联络将上游的发起性因子信息转化成下游的效应性结果。因此，只是看到单一因素的过表达就一定有肿瘤生长的功能性作用，显然是不全面的。同样，阻断一个受体就能阻断任何信息传导也是不客观的。

最近报道的多靶点成功范例给了我们极大的启发，值得我们深入思考。2004年ASCO年会上，Hainsworth JD及其同事报道了联合运用VEGF和EGFR阻断剂Bevacizumab和Tarceva在晚期 肾透明细胞癌的结果。患者在治疗中使用的剂量与单药试验相同：

Bevacizumab 10mg/kg，1次/2周，静脉给药，同时每天口服Tarceva 150mg。63名患者参加了这项试验，57名患者可评价疗效。治疗开始两个月后根据RECIST标准进行评估，10名患者（25%）部分缓解，6名患者（15%）稍有缓解（缩小20-30%），19名患者（47%）病情稳定，同时发现不同部位的转移灶都有客观缓解，包括肺、肝、骨、 淋巴结和肾上腺。仅5名患者（12%）出现疾病进展。本试验的中位随访时间为11个月（5~16个月）。中位TTP超过12个月，81%的患者在治疗12个月后仍然存活。

试验中出现的毒性反应与单药试验相似，一般能够控制，主要表现为皮疹和腹泻。2名患者中断了治疗，其中1例是由于重度皮疹，另一例由于皮疹和血清样反应。研究人员认为这些药物副作用较轻，提示或许可以用于对患者的长期治疗。尽管这些靶向治疗方法还没有达到完全缓解，但是很多患者已经在几个月的治疗中获益。Hainsworth认为：即使这些药物的疗效还达不到部分缓解的既定标准，但证据表明与传统方法比较大多数患者在这种治疗中受益。此外，这种研究方法肯定了靶向治疗药物的联合应用将成为未来的发展方向，因为在多种肿瘤都存在其合理的治疗靶点。

另外一项 肾癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌症中心泌尿生殖系统肿瘤科的Robert J.Motzer医生负责，干预药物是酪氨酸激酶抑制剂SU11248。它能阻断多种受体通路的信号转导，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体和 血小板源性生长因子（PDGF）受体，这些都与 血管生成有关。有63名转移性肾细胞癌患者参加了Motzer医生的试验，之前他们在多中心单组试验中接受 细胞因子治疗，但疾病发生了进展。患者的中位年龄为60岁（24~87岁），其中59名患者为 透明细胞癌，43名患者为男性。Motzer医生试验的主要评价指标是总有效率（根据RECIST实体瘤疗效评价标准判定疗效）。SU11248给药方法：每天1次口服50mg，连续4周，然后停药2周。持续治疗直至疾病发生进展或因毒副作用不能耐受为止，中位治疗时间为9个月（<1个月～16个月）。

结果显示，有21名患者（33%）获得部分缓解，23名患者（37%）病情稳定超过3个月，19名患者在治疗中出现病情快速进展。中位至疾病进展时间（TTP）为8.3个月，95%可信区间为6.6~10.8个月。中位随访时间为10.5个月，43名患者仍然存活，预计1年存活率为65%。与以往Memorial Sloan-Kettering癌症中心Ⅱ期临床试验中的历史对照组相比，该药所取得的疗效更好：前者的中位TTP为2.9个月，而本次试验为8.3个月。Motzer认为这是近20年来对肾癌第一个真正有效的药物。需要减少用药剂量的有21名患者（33%），主要由于非胰腺炎所致的淀粉酶和脂肪酶升高，也有因乏力而减量者。常见的副作用为乏力、腹泻、消化不良和恶心。有5名患者发生 皮炎，这种情况在其他靶向药物的治疗过程中也曾出现过。

同样在2004年ASCO年会上，维也纳大学 附属医院的Johannes Drach 教授报道了用Rituximab和Thalidomide同时阻断CD20和VEGF在化疗后复发的 套细胞淋巴瘤中取得了突出的疗效。16名入组的病人均是CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）化疗失败而复发者，他们接受了Rituximab 375mg/m²第1、8、15、22天静脉给药；Thalidomide, 200mg每日口服，开始于第一天，逐渐增量，第15天达400mg，并长期维持，直到疾病进展或不能耐受毒副作用为止。16名病人中有13名有效，有效率为81%，其中完全缓解者5名（31%），1名稳定，2名进展。中位TTP为20个月。这一结果鼓舞研究人员在套细胞 淋巴瘤中开展Rituximab-CHOP+Thalidomide的一线治疗。想信会有更好的结果出现。

在2005年7月的国际 肺癌大会（WCLC）上，Ranson M 报道了另一能同时阻断EGFR 和VEGF多靶点药物ZD6474 在二、三线治疗IIIB和IV期NSCLC的II期随机研究中与Gefinitib（易瑞沙）对比有统计学上明显差别的TTP的延长，而这只是试验设计中前半段的阶段性小结的结果，后半段两药交叉后又会是如何是大家都翘目以待的。Heymach JV报道了ZD6474与多西 紫杉醇联合在二线治疗IIIB和IV期NSCLC中有协同作用，与单药多西紫杉醇对比无进展生存期（PFS）为18.7周∶12周（HR=0.635），也就是说多西紫衫醇加用ZD6474后可以延长57%的PFS。这些初步的资料均表明ZD6474是一个很有前途的靶向药物，目前正在积极地进行III期研究。

进入21世纪以来，肿瘤的靶向治疗已取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效的控制。如，由于对HER-2表达的深入认识和相应药物赫赛汀（Herceptin）的使用，使约四分之一的顽固 乳腺癌病人得到挽救和生命延长。又如，由于对胃肠间质肉瘤（GIST）支配 性基因C-Kit的认识和相应靶向药物 伊马替尼的应用，使这一放化疗高度抗拒的肿瘤获得60%的缓解率和80%的临床受益率。这些都是肿瘤治疗中划时代的进步。但是，我们仍然有很多东西不甚了解。如同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与 化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的 化疗药物（如GC和TCb）的疗效，国际上四个大型Ⅲ期随机临床研究均以失望结果而告终。而同样是小分子化合物的ZD6474与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用。

又如，同样是奎纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂Gefinitib和Tarceva在治疗同一种病，即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现。最近刚刚结束的0709 ISEL研究对1692名病人的总结，未看到Gefinitib与安慰剂组在中位生存和一年生存率上的差别，而同时期的BR21研究却肯定了Tarceva的疗效。

对于同一种药在治疗同一种病，如Gefinitib（易瑞沙） 在非小细胞肺癌的ISEL研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同。对于女性和男性、 吸烟与非吸烟者，腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。 中国医学科学院肿瘤医院自2002年初参加国际慈善供药（EAP）研究项目使用易瑞沙（阿斯利康公司生产）至今已有三年了。根据我们的EAP研究资料统计，截止到2004年12月的91例晚（IV）期患者随访结果，作为三线和二线治疗的有效率为26.4%，稳定率为27.5%，加在一起的临床受益率为53.9%。与我国的临床注册研究和 日本学者的研究结果大致相同。经我们随访12个月的54例病人，中位生存期为11.7个月，1年存活率为48%。这都是目前国际上少有的效果，中国其他单位的研究也证实了易瑞沙可能对亚洲人有独特的疗效。此外，对EGFR有突变的NSCLC，无论是Gefinitib还是Tarceva都有较好的疗效，也表现出与化疗有相加或协同作用。为什么有这样的差别还需进一步做深入的分子生物学等方面的研究。

进入二十一世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展 细胞毒性药物的基础上同时逐渐引入分子靶向性药物的开发。迄今为止，很多靶向药物已经在临床起了极其重要甚至是奇迹般的作用。有些已经按照循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。更多、更有希望的药物也在快马加鞭地研制和早期 临床试验中。所有这些都使我们有理由相信，目前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性调节的过度时期，应是前程无量。

达到这一目的，我们需更多地了解靶向药物极其治疗的分子生物学基础；了解大多数实体肿瘤都有多靶点、多环节调控过程的特点；了解目前的转化性研究还远远未能解释所发生的一切临床现象；了解各个民族、性别，各种环境、条件都可能对治疗有不同的反应。希望不久的将来，随着对人类 基因组学中功能性基因组和支配肿瘤的基因组的深入了解并结合高新技术如 高通量药物筛选等手段的有效运用，肿瘤的治疗必将跨入一个全新的时代。