肿瘤标志物

肿瘤标志物指存在于血液、体液和组织中可检测到的与肿瘤的发生、发展有关的物质，其或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织中的含量，其存在或量变可提示肿瘤的性质，从而了解肿瘤的发生、细胞分化及功能，在肿瘤的诊断、分类、预后和复发判断及指导临床治疗中起辅助作用。

肿瘤标志物通常包括蛋白质（上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等）、激素、酶、糖决定簇、病毒和肿瘤相关基因及其结构改变等。

肿瘤标志物用于辅助诊断

肿瘤标志物最早的肿瘤标志物可以追溯到1846年在多发性骨髓瘤患者尿中发现的一种特殊蛋白，后以发现者的名字命名为本-周（Bence-Jones）蛋白，用于多发性骨髓的辅助诊断。

1928年后，众多的激素类、蛋白类肿瘤标志物相继被发现，并用于临床检测，如人绒毛膜促性腺激素（hCG）；促肾上腺皮质激素（ACTH）；甲胎蛋白（AFP）；癌胚抗原（CEA）；糖蛋白（CA125）和鳞状细胞癌相关抗原（SCC）等；糖决定簇包括CA19-9、CA50和CA72-4等；酶类包括前列腺特异抗原（PSA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、前列腺碱性磷酸酶（PAP）和前列腺酸性磷酸酶（PACP）等；上皮粘蛋白如CA15-3、CA549和BR27.29等；病毒如人乳头瘤病毒（HPV）、EB病毒和乙型肝炎病毒（HBV）等；基因如BRCA1/BRCA2遗传性乳腺癌相关基因、APC基因（家族性腺瘤样息肉病筛查）和微卫星不稳定性（MSI，用于遗传性非息肉性结肠癌筛查）；基因结构变化如kRAS和上皮生长因子受体（EGFR）基因突变与结直肠癌和非小细胞肺癌靶向治疗药物使用；外周血游离DNA的量等。此外，新的肿瘤标志仍在不断发现。

如此众多的肿瘤标志物，再加上肿瘤标志物通常在正常和良性疾病情况下也有不同程度表达，表现在体液中有量的变化，因此，肿瘤标志物对特定的肿瘤通常缺乏特异性。

临床试验

2010年，医学科学院肿瘤医院等8家三甲医院进行了2347例样本的临床试验验证。试验成功证明Hsp90α作为肺癌相关肿瘤标志物，在早期患者血液中的含量明显高于正常人，晚期患者的含量则明显高于早期患者。其用于肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等其他多个癌种的临床试验也将在近期完成。

中国首次发现肿瘤标志物

肿瘤标志物2013年11月17日，清华大学宣布，生命学院罗永章教授研究组首次发现热休克蛋白90α（简称Hsp90α）为一个全新的肿瘤标志物。这也是中国人首次发现和定义血液中的肿瘤标志物。

肿瘤标志物是一类反映肿瘤存在的物质，其存在和量变可以提示肿瘤的性质，只需取患者的一滴血液，检测血液中肿瘤标志物的含量，就可以监测病情和治疗效果。2011年，美国国家癌症研究院公布了全球31个被明确用于癌症检测的产品，其中，以血液为检测对象的有17个，均由外国科学家发现和定义。

1、肿瘤组织产生，包括：分化抗原；胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG)

组织特异性抗原(PSA,free PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125)

肿瘤标志物癌基因及其产物；多胺类 等。

2、肿瘤与宿主相互作用后产生，包括：

血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白

同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子 等。

3、某些与肿瘤发生密切相关的SNP、miRNA等。

AFP

主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖胞癌。

其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。

其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。

CEA

主要相关肿瘤：广谱的肿瘤标志物。

其它相关肿瘤：常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。

肿瘤标志物其他影响因素：吸烟者假阳性较多，妊娠期妇女和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病患者中约有15%~53%的血清CEA也会升高。

CA242

CA242是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。在临床上均被用于消化道恶性肿瘤尤其是胰腺癌、结直肠癌的诊断，与CA19-9、CA50相比，新一代的CA242在胰腺癌、胆囊癌和消化道癌中的灵敏度、特异性更高(CA50、CA19-9易受肝功能以及胆汁郁积的影响，在良性阻塞性黄疸以及肝实质性损害记疾病时常出现假阳性)。

主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结肠癌。

其它相关肿瘤：肝癌、食管癌、肺癌。

其他影响因素：良性胃肠疾病如肝炎、肝硬化患者会有所升高。

CA125

主要相关肿瘤：卵巢癌。

其它相关肿瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌。

其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。

CA199

主要相关肿瘤：胰腺癌、胆管癌、结直肠癌。

其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌等。

其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清CA19-9有中等度升高。

CA153

主要相关肿瘤：乳腺癌的首选标志物。

其它相关肿瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、结直肠癌等均可增高。

其他影响因素：良性乳腺疾患、子宫内膜异位、卵巢囊肿等患者的血清CA15-3也可超过正常值。

CA724

主要相关肿瘤：胃癌的最佳肿瘤标志物之一。

其它相关肿瘤：对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同检出率。

其他影响因素：良性疾病对CA72-4影响较小。

CA50

主要相关肿瘤：胰腺和结、直肠癌的标志物。

其它相关肿瘤：胃癌、胆囊癌、肝癌、肺癌、乳腺癌。

其他影响因素：萎缩性胃炎、胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高。

NSE

主要相关肿瘤：小细胞肺癌。

其它相关肿瘤：肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌。

其他影响因素：若发生溶血或者采血后停滞时间过长在分离血浆血清或离心不当使细胞破坏，均可导致NSE升高。

CYFRA21-1

主要相关肿瘤：肺鳞癌、宫颈癌、食管癌。

其它相关肿瘤：膀胱癌、鼻咽癌、卵巢癌、胃肠道癌。

其他影响因素：肝炎、胰腺炎、肺炎、前列腺增生也可有一定的升高。

f-PSA

主要相关肿瘤：前列腺癌。

其它相关肿瘤：某些妇科肿瘤和乳腺癌。

其他影响因素：前列腺增生会引起升高。

t-PSA

主要相关肿瘤：前列腺癌。

其它相关肿瘤：某些妇科肿瘤、多囊卵巢综合症、乳腺癌。

其他影响因素：前列腺炎、前列腺肥大会引起升高。

Free β-hCG

主要相关肿瘤：妇科肿瘤和非精原性睾丸癌。

其它相关肿瘤：乳腺癌、精原性睾丸癌、肺癌、肝癌等。

其他影响因素：患子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态、肺炎、前列腺增生时，Free β-hCG含量也会有有所升高。

SCCA

主要相关肿瘤：宫颈鳞癌。

其它相关肿瘤：肺鳞癌、头颈部鳞癌、食管癌以及外阴部鳞状细胞癌等。

其他影响因素：肝炎、肝硬化、肺炎、结核病患者中SCCA值有所升高。

β2-MG

主要相关肿瘤：恶性肿瘤辅助性标志物，慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等尤为明显。

其它相关肿瘤：肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌中也可见升高。

其他影响因素：肾功能衰竭、多种血液系统疾病及炎症时会升高，而且在多种疾病中均可增高，故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能见底所致的血清β2-MG增高。

敏感性高，能早期检测出肿瘤患者；

特异性好，能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者；

肿瘤标志物有器官特异性，方便对肿瘤的定位；

血清中水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，用以判断预后；

半衰期短，可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移

测定方法精密度、准确性高，操作方便。

（注：以上是理想标志物的特点）

1．肿瘤普查、筛选项目的应用；

2．肿瘤诊断与鉴别诊断；

3．疗效与预后判断；

肿瘤标志物4．生物特点和疾病阶段的判定；

5．手术、化疗、放疗的监测；

6．确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤；

7．多项肿瘤标志物的联合应用，提高检测效率；

附：Elecsys电化学发光免疫分析仪上可检测以下肿瘤标志物项目：

AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、NSE、Cyfra21-1、PSA、free PSACA242

肿瘤标志物临床实践中，如何正确而又有效地使用肿瘤标志物，在国际上，一些学会或组织制定了一些指南，如美国国家临床生化学会（NACB）、美国癌症学会（ACS）、美国内科医师协会（ACP）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤标志物专家组（EGTM）等。但由于长期以来所形成的观念和人们对肿瘤的恐惧心理，肿瘤标志物的临床应用仍存在诸多的问题。

美国国家临床生化学会（NACB）最新的指南指出，将以前认为最具器官特异的PSA建议不作为前列腺癌筛查标志，但可作为疾病复发和治疗监测标志。游离PSA测定在总PSA<10μg/L时，可作为区分良性和恶性前列腺疾病的标志。 

糖类抗原系统

肿瘤标志物20世纪80年代，专家利用杂交瘤技术获得了能识别肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原(carbohydrate antigen, CA)，并研制了单克隆抗体识别系统。CA是肿瘤细胞的相关抗原。常用的CA系列有：CA 125（卵巢癌相关抗原）；CA19-9（胰腺、胆道癌相关抗原）；CA 15-3（乳腺癌相关抗原）；CA72-4，CA242（胃癌相关抗原）。

癌胚蛋白

在个体发育中，一些蛋白质只在胎儿期表达，但成年动物细胞发生癌变时，出现去分化现象，一些关闭的基因被激活，重新分泌胚胎时期特有的蛋白，称为癌胚蛋白。

甲胎蛋白

alpha-fetoprotein，AFP，正常成人血清中含量为5.8μg/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生，在妊娠5个月时达高峰，出生时下降。胎儿出生后1年，血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。

癌胚抗原

carcinoembryonic antigen，CEA。为存在于结肠癌及胚胎结肠粘膜上皮细胞的一种糖蛋白。由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成，通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下，健康成年人血清中CEA浓度小于2.5μg/L。胃肠道肿瘤时因极性消失，CEA反流入淋巴或血液而使血清CEA升高，当CEA高于20μg/L时，则意味着可能有消化道肿瘤。^[1]

胰胚胎抗原

pancreatic oncofetal antigen，POA。是一种糖蛋白，正常人群血清中小于7U/ml。胰腺癌的POA的阳性率为95%，其血清含量大于20U/ml，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。

肿瘤抗原

carcinomic antigen，CA，也可以写作cancer antigen。是肿瘤细胞膜的结构成分，各不相同，为糖蛋白或糖脂，也叫糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）中鉴定出来的，所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。

CA15-3：由分泌性上皮细胞（如乳腺、肺、胃肠道、子宫的）分泌，正常人排泄物中也可检出。此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高（大于30U/ml），但可作为监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。在其它乳腺疾病和部分孕妇（约8%）中CA15-3也有升高。

肿瘤标志物CA19-9：是一种糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85%-95%的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后，CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。

CA125：是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。

CA50：抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。正常人血清浓度小于20U/ml。一般认为，CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物。

PSA：前列腺特异性抗原（prostate specific antigen），是一种丝氨酸蛋白酶，为糖蛋白，发现于前列腺和精浆提取物，是前列腺癌的特异性标志物。正常男性PSA含量小于2.5μg/L。