秀丽隐杆线虫

秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）是一种可以独立生存的线虫 （roundworm），长度约1mm，生活在温度恒定的环境。自1965年起，科学家Sydney Brenner利用线虫作为分子生物学和发育生物学研究领域的模式生物（animal model）。

从任何意义上，秀丽隐杆线虫(nematode, Caenorhabditis elegans)都是一种名副其实的美丽生物。显微镜下，它通身透明，纤细的身躯优雅的摆动，每一块肌肉的收缩与松弛的一览无余。这种长不过1毫米的小生物有几个和人类关系密切的亲戚：蛔虫和蛲虫就是其中最大名鼎鼎的两个。不过，秀丽线虫本身和自然状态的人关系不大，它生活在土壤中，以细菌为食，被称为“自由线虫”。在有着多达2000万同宗兄弟的线虫家族中，它们一直默默无闻的过着无人打扰的幸福生活，千百万年来，除了少数线虫分类学家，我们对它们也不闻不问。然而，当进入20世纪70年代时，秀丽线虫的平静生活被一群发育生物学家打破。线虫之所以能在经典模式生物的名单中占有一个重要位置和它的形态特点有密切关系，它是唯一一个身体中的所有细胞能被逐个盘点并各归其类的生物。它的幼虫含有556个体细胞和2个原始生殖细胞，成虫则根据性别不同具有不同的细胞数。最常见的雌雄同体成虫成熟后含有959个体细胞和2000个生殖细胞，而较少见的雄性成虫则只有1031个体细胞和1000个生殖细胞。此外，线虫的生命周期很短，它从生到死的全过程只有3天半，这就使得不间断的观察并追踪每个细胞的演变成为可能。只要把线虫浸泡到含有核酸的溶液中，就可以用这种最简单的方式实现基因导入。线虫还可以被冻在冰箱里储存，复苏之后继续研究。通过20年的努力，到90年代中期，人们已经建立了完整的线虫从受精卵到所有成体细胞的谱系图。这意味着，它机体里每一个细胞的来龙去脉都处于我们的视野中，清晰并且无所遗漏。 

C. elegans 呈 蠕虫状（vermiform）、两侧对称（bilateral symmetry），体表有一层角质层（cuticle）覆盖物，无分节（segmentation），有四条主要的表皮索状组织（epidermal cord）及一个充满体液的假体腔（pseudocoelom），以微生物（microorganism）为食，如埃希氏大肠杆菌(Escherichia coli)。

C. elegans基本解剖构造包括一个口、咽、肠、性腺，及胶原蛋白角质层（collagenous cuticle）。有雄性及雌雄同体（hermaphrodite）两种性别，雄性有一个单叶性腺(single-lobed gonad)，输精管，及一个特化为交配用的尾部。雌雄同体有两个卵巢、输卵管、藏精器，及单一子宫。绝大多数个体为雌雄同体，雄性仅占0.05%。

生命周期：雌雄同体个体产卵孵化后，经历四个幼虫期(L1-L4)。当族群拥挤或食物不足时，C. elegans会进入另一种幼虫期，叫做dauer幼虫。Dauer能对抗逆境，而且不会老化。雌雄同体个体在L4期生产精子、并在成虫期产卵。而雄性也能使雌雄同体受精，雌雄同体会优先选择雄性的精子。在实验室20 °C的环境下，C. elegans平均寿命为二、三周，而发育一个世代仅约为4天。

C. elegans有五对常染色体(autosome)和一对性染色体(sex chromsome)。是一个染色体数很少的二倍体。

C. elegans做为一种典范生物(model organism)被大量应用于现代发育生物学，遗传学，基因组学的研究中。C. elegans在研究细胞分化(cellular differentiation)方面特别有贡献，而且是第一个基因组(genome)完全被定序(sequencing)的多细胞生物。其基因组很小，仅有8×107bp，为人类基因组的3%，约有13,500个基因。且C.elegans与原核相似，有25%左右的基因产生多顺反子mRNA（PolycistronicmRNA），此和它们通过反式剪接使下游基因的到表达有关。C. elegans大部分是XX型的雌雄同体个体（hermaphrodites）大约每500个蠕虫有1个是XO 型的雄体，此是染色体不分离的结果。

C. elegans的优势在于为一种多细胞(multicellular)真核生物(eukaryote)。雌雄同体成虫有959个体细胞；雄成虫有1031个。且每一个体细胞(somatic cell)()的发育情况都研究得较为清楚。这个细胞世系(cell lineage)的规律在各个个体之间是几乎不变的。两种性别的个体，都有许多多出的细胞(雌雄同体131个，大部分原本会成为神经元)将经由细胞凋亡(apoptosis)的过程被除去。

除此之外，C. elegans还是有最简单的神经系统(nervous system)的生物之一。在雌雄同体中，总共有302个神经元(neuron)，其连结形式也已完全被建立出来（small-world network）。更多研究探索了与C. elegans的一些特殊行为有密切关连的神经机制，包括趋化性(chemotaxis)、趋温性(thermotaxis)，以及雄性交配行为。

在2002年，诺贝尔生理医学奖(Nobel Prize)颁发给Sydney Brenner、H. Robert Horvitz和John Sulston以表扬他们通过对C. elegans 的研究揭示细胞的程序性死亡(programmed cell death, PCD)机制，及器官发育遗传学的贡献。

细胞凋亡现象及其机理最早是在线虫中被揭示的。凋亡（apoptosis）是一个希腊文来源的词语，这个字眼表达的是花儿凋谢，树叶飘零的景色。“梧桐一叶落而知天下秋 ”、“搦搦兮秋风，洞庭波兮木叶下 ”的意象恐怕正是说的这种意境：优雅，含蓄，还带点淡淡的忧伤，更因为飘落时那种虽然有些无奈却坦然以受之的美。由于线虫研究开创了一个对今日生物医学发展具有举足轻重的全新领域，同时也因为以线虫为基础的凋亡研究对基础和应用生物学产生的巨大推动作用，卡罗林斯卡医学院的诺贝尔奖评选委员会将年2002年生理和医学奖授予了线虫生物学的开拓者：西德尼·布雷纳（Sydney Brenner）、约翰·萨尔斯顿（John Sulston）和线虫凋亡之父罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）。 

幼虫含有556个体细胞和2个原始生殖细胞，成虫则根据性别不同，具有不同的细胞数。最常见的雌雄同体成虫成熟后，含有959个体细胞和2000个生殖细胞，而较少见的雄性成虫，则只有1031个体细胞和1000个生殖细胞。此外，线虫的生命周期很短，它从出生到性成熟的全过程只有3天半，这就使得不间断的观察并追踪每个细胞的演变成为可能。只要把线虫浸泡到含有核酸的溶液中，就可以用这种最简单的方式实现基因导入。线虫还可以被冻在冰箱里储存，复苏之后继续研究。通过20年的努力，到90年代中期，人们已经建立了完整的线虫从受精卵到所有成体细胞的谱系图。

秀丽隐杆线虫基本的生命周期如下：秀丽隐杆线虫由雌雄同体产下卵。卵在孵化后，会经历四个幼虫期（L1－L4）。当族群拥挤或食物不足时，秀丽隐杆线虫会进入另一种幼虫期，叫做dauer幼虫。Dauer能对抗逆境，而且不会老化。雌雄同体在L4期生产精子、并在成虫期产卵。雄性能使雌雄同体受精；雌雄同体会优先选择雄性的精子。秀丽隐杆线虫在实验室中20°C的情况下，平均寿命约为二、三周，而发育时间只须几天。

胚胎发生可以大致分成两个时期:增殖期和器官与型态形成期。在增值期受精卵会从一个细胞逐渐增殖成大约550个必要的未分化细胞，而增殖期又可以分为两个阶段，其中一个阶段是在母体内进行（在22°C的生长环境下约为受精后0－150分钟），这个阶段分裂出较少的创始者细胞，在增殖期结束时，胚胎形成一个含有三胚层的球型构造，这三个胚层分别是外胚层（之后分化生成皮下组织和神经系统）、中胚层（未来产生咽部和肌肉系统）和内胚层（以后生成生殖腺和肠道）。而另一个阶段则进行大量的细胞分裂和原肠形成（在22°C的生长环境下约为受精后150－350分钟），这个阶段持续到胚胎进入器官与型态形成期。

型态形成期在22°C的生长环境下约为受精后的5.5－5.6小时到12－14小时，胚胎会增长约三倍并形成完全分化的组织和器官，根据胚胎内观察到的虫体折叠数可以分为comma stage、1.5折叠期、2折叠期、3折叠期以及4折叠期。第一次的肌肉抽动在受精后430分钟可以被观察到（约为1.5折叠或2折叠期）；而在受精后约510分钟不同性别可以观察到发育差异（雌雄间性胚胎的头部伴护神经（cephalic companion neurons）死亡，雄性胚胎的雌雄间性特有神经（hermaphrodite-specific neurons）死亡），而在3折叠期的晚期；虫体运动神经系统已发育且可以在蛋里头顺着其长轴进行移动；而在4折叠期时（第一次细胞分裂后760分钟）胚胎的咽部开始进行收缩抽动；而在第一次细胞分裂后800分钟由蛋中孵化。

后胚胎发育期由孵化后有食物提供刺激下启动，在有食物的情况下，细胞分裂持续且后胚胎发育开始于孵化后的三个小时，一般而言秀丽隐杆线虫经历四个阶段的幼虫期（L1、L2、L3、L4）后变成成体，许多在胚胎期即设置好的胚细胞于这四个阶段的幼虫期以时间及空间规划几乎不变的模式进行分裂，而这也给予了秀丽隐杆线虫固定数量细胞以及命定的细胞命运。而在胚胎期所产生的671个细胞核中，其中有113个细胞会在后胚胎发育的过程会进行计划性细胞凋亡，而剩下的558个细胞中只有百分之十的细胞（雌雄间性有51个细胞，雄性有55个细胞）是胚细胞且可以再进一步进行分裂。

倘若胚胎孵化后没有食物的供应，这些刚孵化的幼虫会停止继续发育并停留在这个阶段直到有食物提供为止，这些停止继续发育的幼虫细胞会停留在细胞周期的G1期（停止生长）且无法进行分裂，这些停止继续发育的幼虫在没有食物供应的情况下约可存活六到十天。

在L2幼虫期的末期，如果环境状况不适合继续生长的话，秀丽隐杆线虫的幼虫可能会进入dauer幼虫阶段，这些不适合生长的环境状况包括受到环境费洛蒙影响、食物匮乏、高温等，会促使幼虫进入L2d的幼虫阶段，这个阶段幼虫同时具有可以继续进入L3幼虫期或dauer幼虫期的潜力，若环境逆境太强则进入dauer，若环境转好则进入L3幼虫期，而dauer期为一个不会衰老的状态，因为dauer期的长短并不会影响dauer期后的虫体寿命。在取得食物供应后的一个小时内，dauer幼虫脱离dauer，二到三个小时之后开始进食，最后在十个小时后会蜕皮进入L4幼虫期。

在22°C到25°C的环境下，大概在孵化后的45－50小时就会变成成熟的雌雄间性并产下他的第一个卵，成体雌雄间性大约可以产生四天的卵细胞，在这段具有生殖力期间后的三到四天，成体会另外再存活十到十五天，自体受精的雌雄间性会产生大约300个后代（因为精子的数目是有限的），但是如果和雄性交配的话，雌雄间性会优先采用雄性的精子，此时后代数目可以增加到1200－1400个。雄性则在最后一次幼虫蜕皮后的六天具有和雌雄间性交配的能力，且大概可以产生3000个后代。

秀丽隐杆线虫曾在2003年成为媒体关注焦点，当时它们在“哥伦比亚”号空难中幸存下来。重返地球时，这些线虫被放入密封在铝罐内的培养皿。在航天飞机残骸坠地后几周，工作人员发现了这些幸存者。

美国宇航局的“阿特兰蒂斯号”航天飞机于2009年11月17日凌晨顺利升空，任务是把零部件送入国际空间站和搭载百万秀丽隐杆线虫。

这些线虫这次成为太空游客，目的旨在帮助诺丁汉大学的专家进一步了解，什么因素引起人体肌肉增强和萎缩。在空间站，这些线虫将经历导致宇航员肌肉出现戏剧性萎缩的无重力状态。

诺丁汉大学位于德比的临床医学研究所的纳撒尼尔·瑟奇亚克博士，多年来对控制肌肉蛋白降解的信号进行研究，他的研究工作，主要是围绕从英国布里斯托尔垃圾堆填区，发现并收集的秀丽隐杆线虫展开的。

瑟奇亚克将为其中一些秀丽隐杆线虫注入一种名为“RNAi”的物质，这种物质能够帮助降低肌肉消耗。这位正与日本东北大学Atsushi Higashitani教授合作的博士说：“我们能够了解到在地球上无法了解的东西。如果能够找到，是何种因素导致人体在太空中以确定的方式作出反应，我们就能为在地球上进行的相关研究找到新的路。”

瑟奇亚克的研究员蒂姆·伊瑟里奇负责帮助这些线虫，事先为此次飞行做好了准备，它们的目的地空间站距离地球大约200英里（约合322公里）。为了这次飞行，这些精挑细选的线虫已进入一种睡眠状态。它们被放入特制的细胞培养袋并进入太空，而后在食物的帮助下从睡眠中苏醒过来。进入太空之后，它们将暴露在零重力环境下，时间为4天，而后接受冷冻，为重返地球做准备。回到诺丁汉大学的实验室之后，科学家将对此次太空飞行对肌肉质量产生何种影响进行分析。

2022年6月，在2022智源大会开幕式上，北京智源人工智能研究院发布了天演团队最新科研成果高精度智能线虫天宝1.0。智源研究院生命模拟研究中心负责人马雷介绍，通过计算秀丽线虫神经电动力学信号，将其传到肌肉模型，通过肌肉模型不断地传导到前面与环境互动的部分，然后通过线虫的肌肉和水流环境的互动，就可以实现蠕动前行。

截止2022年6月，高精度秀丽线虫模型已突破了神经系统与肌肉动力学结合的关键技术，有望推动生物神经元精细模拟进入新领域。马雷和团队已完成了秀丽线虫全部302个神经元及其连接关系的精细建模，对其中106个感知和运动神经元进行了高精度建模，整体精细程度达到国际最高水平；神经元结构模拟采用多舱室模型，单神经元舱室最多2313个，神经元生理模拟支持14种离子通道，实现了亚细胞级别的精细突触位点连接。团队还实现了仿真秀丽线虫与仿真环境的全闭环模拟，训练出由高精度神经系统控制的、与环境实时交互的仿真秀丽线虫，使其能够像真实线虫一样嗅探并控制身体蠕动到感兴趣的目标。^[2]

细胞凋亡现象及其机理，最早是在线虫中被揭示的。凋亡（apoptosis）是一个希腊文来源的词语，这个字眼表达的是花儿凋谢，树叶飘零的景色。“梧桐一叶落而知天下秋 ”、“搦搦兮秋风，洞庭波兮木叶下 ”的意象恐怕正是说的这种意境：优雅，含蓄，还带点淡淡的忧伤，更因为飘落时那种虽然有些无奈却坦然以受之的美。由于线虫研究开创了一个对今日生物医学发展，具有举足轻重的全新领域，同时也因为以线虫为基础的凋亡研究对基础和应用生物学，产生的巨大推动作用，卡罗林斯卡医学院的诺贝尔奖评选委员，会将年2002年生理和医学奖授予了，线虫生物学的开拓者：西德尼·布雷纳（Sydney Brenner）、约翰·萨尔斯顿（John Sulston）和线虫凋亡之父罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）。

今天，秀丽线虫因其遗传背景清楚、个体结构简单、生活史短、基因组测序完成等，在遗传与发育生物学、行为与神经生物学、衰老与寿命、人类遗传性疾病、病原体与生物机体的相互作用、药物筛选、动物的应急反应、环境生物学和信号传导等领域得到广泛应用。通过各国科学家的密切合作，线虫研究的资源共享体系，为研究人员提供了极大的方便，如由NIH资助的线虫种质中心（CGC）贮藏了大量的线虫品系，免费分发给世界各地的研究者，而AceDB系统为研究者提供了大量的有关线虫的信息，线虫的DNA序列可以在NCBI或Wormbase网站上进行在线比对。