甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺腺瘤、增生肥大或腺癌所引起的甲状旁腺激素分泌过多，其中腺瘤约占总数的85%，而甲状旁腺癌却极少见（＜2%），约10%-20%的病例为甲状旁腺增生，常累及上下4个腺体。部分患者系家族性多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia MEN） 的一部分，为常染色体显性遗传，有明显的家族发病倾向。近年来的研究认为，不同类型的 MEN 有不同的基因缺陷。 MEN -1 的基因位于11号染色体长臂， 11q13带。MEN2基因则位于第10对染色体长臂上，即 10q11.2 带，为 RET 原癌基因，其表达产物为ret蛋白。

继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多 PTH 所致，常见于肾功能不全、骨软化症、小肠吸收不良和维生素D 缺乏与羟化障碍等疾病。在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主性地分泌过多 PTH ，称为三发性甲旁亢，临床少见。假性甲旁亢是指某些恶性肿瘤 （ 如肺、肝、肾和卵巢等恶性肿瘤 ） 分泌类 PTH 多肽物质，致高钙血症，称伴瘤高钙血症。^[1]

本病多见于20~50岁的成年人，40岁以后发病率显著增加，女性约为男2倍。起病缓慢，临床表现可多种多样，有以屡发肾结石而发现者，有以骨痛为主要表现，有以血钙过高而呈神经官能症症群起病者，也有以多发性内分泌腺瘤病而发现者，有始终无症状者。本病的主要临床表现可归钠以下几方面：

一、高钙血症血钙增高所引起的症状可影响多个系统。

1、中枢神经系统可出现记忆力减情绪不稳定，轻度个性改变，抑郁，嗜睡，有时由于症状无特异性，患者可被误诊为神经症。

2、神经肌肉系统可出现倦怠，四肢无力，以近端肌肉为甚，可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常，临床上可误诊为原发性神经肌肉疾病。神经系统症状的轻重与高钙血症的程度有关。当血清钙超过 3mmol/L 时，容易出现症状。严重时可出现明显精神症状如幻觉、狂躁，甚至昏迷。

3、消化系统可出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐；可引起急性胰腺炎；也可引起顽固性消化性溃疡。除十二指肠球部外，还可发生胃窦、十二指肠球后溃疡甚至十二指肠降段、横段或空肠上段等处溃疡。软组织钙化影响肌腱、软骨等处可引起非特异性关节痛。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。

甲状旁腺功能亢进症二、骨骼系统患者早期可出现骨痛， 主要位于腰背部、髋部、肋骨与四肢 ， 局部有压痛。后期主要表现为纤维囊性骨炎， 可出现骨骼畸形与病理性骨折， 身材变矮 ， 行走困难， 甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿， 表现为局部骨质隆起。X线发现除弥漫性脱钙外 ， 可有指骨内侧骨膜下皮质吸收与颅骨斑点状脱钙 ， 对本病有诊断价值。此外， 尚可有多发性骨折， 牙槽骨吸收等改变。早期患者可仅表现为骨转换率增加， 骨的吸收超过骨的形成， 骨的矿物质日渐减少， 可通过CT扫描或骨密度计监测骨密度改变 ， 以发现有无进行性骨质减少。

三、泌尿系统长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等，还可出现肾结实质钙化。肾结石主要为草酸钙与磷酸钙组成。可出现反复发作的肾绞痛与血接发现结石可为双侧性，可在短期内增多或增大。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不及时治疗，可演变成慢性肾孟肾炎，进一步影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减损，最后可引起肾功能不全。

四、其他甲旁亢患者可有家族史，常为多发性内分泌腺瘤病 （MEN） 的一部分。可与垂体瘤及胰岛素细胞瘤同时存在，即 MEN1 型；也可与嗜铭细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在，即 MEN2 型。有时，有家族史的甲旁亢患者可不伴有其他内分泌腺疾病，常为甲状旁腺增生所致。

一、检查

实验室检查

1、血钙增高 血中总钙的正常值为2.25～2.75mmol/L(9～11mg/dl)，几乎所有甲旁亢患者均有血钙增高，少见的ldquo;血钙正常性甲旁亢rdquo;，实际上是血钙呈间歇性增高，应反复多次测定。PHPT若伴有维生素D缺乏、软骨病、肾功能不全、胰腺炎以及罕见的甲状旁腺腺瘤坏死出血时，可无高钙血症。一般生化法测得的血钙为离子钙与蛋白结合钙的总和，故其结果受到血清中白蛋白浓度的影响；为校正其对血中总钙值的影响，白蛋白以4g/dl为基准，每增减1g/dl，血中总钙应相应减增0.2mmol/L(0.8mg/dl)。若以血清离子自动分析仪测离子钙，则几乎所有的PHPT患者均增高;其正常值约为血中总钙的一半。此外血pH值也影响血钙的测定值，酸中毒时可抑制Ca2 与白蛋白结合，使Ca2 增高，反之，碱中毒时Ca2 降低;血中的pH值以7.4为基准，每升降0.1，血中离子钙应增减0.05mmol/L。对血钙值意义的判断，尚需排除假性高钙血症，后者可发现于采血时止血带压迫时间过长(因可致血液浓缩)、血液与软木塞有接触，或使用粉笔灰污染的玻璃制品等。

2、血磷降低 血磷的正常值为0.97～1.45mmol/L(3～4.5mg/dl)。由于PTH可抑制肾小管对磷的重吸收，使肾排磷增多，故典型的PHPT时血磷降低。但由于血磷受饮食、年龄及肾功能等多种因素的影响，PHPT时仅有半数以上的患者血磷降低，其余患者在正常低限。本病后期若发生慢性肾功能衰竭，则血磷可正常甚或偏高，但血磷1.83mmol/L则不支持PHPT的诊断。高血钙伴低血磷更支持PHPT的诊断，可据以与恶性肿瘤骨转移引起的高血钙伴血磷正常或增高者相鉴别。

3、尿钙增高 我国人的尿钙正常值为50～62.5mmol/24h(200～250mg/24h)，肾钙阈值为0.175～2.0mmol/L(7～8mg/dl)，所以高钙血症常有继发性尿钙增高。由于PTH可促进肾小管对钙的重吸收，致使甲旁亢的高尿钙较之其他高钙血症所致的高尿钙要轻。尿钙的排泄最好以尿钙清除率/肌酐清除率之比计算。高钙血症患者若尿钙60mmol/24h，支持PHPT的诊断;非甲旁亢所致的高钙血症，因PTH分泌被抑制，所以尿钙排泄明显增高。

4、尿磷增高 我国人的尿磷正常值为22.4～48mmol/24h(0.7～1.5g/24h)，PHPT患者因肾小管对磷的重吸收(TRP)降低(83%)，尿中排磷增高。但本病患者若血磷明显降低，尿中排磷的绝对值可降至正常范围，而相对值仍偏高;有低磷血症而尿磷19.2mmol/24h(0.6g/24h)者，对本病有诊断意义。

5、血中PTH的放免测定 完整的PTH为由84个氨基酸组成的多肽，在血循环中除有完整的PTH分子外，还有经裂解后产生的PTH1～34的氨基端片段及PTH35～84的羧基端片段;前者有生物活性，而后者无生物活性。由于完整的PTH及氨基端片段的半衰期短，较难用抗体作放免测定，而羧基端片段可经肾小球滤过和肾小管重吸收而进行代谢，半衰期长，便于反映PTH的分泌量，故为一般实验室所常用，称为免疫活性PTH(iPTH)。但不同实验室选用的抗体种类不同，所得数据也不同。血浆iPTH的正常值为100～500pg/ml，甲旁亢者iPTH可增高或处于正常高限，与同一血样的血钙值相比，相对值明显增高。PHPT时血中的PTH与血钙值平行升高;继发性甲旁亢时血中的PTH与血钙呈负相关;而非甲旁亢引起的高钙血症时，iPTH极低或测不出。但血中的PTH并不能区分原发性异位性(异源性)的PTH综合征。近年来用敏感的放免法测PTH44～68的中间片段，大大提高了诊断的敏感性。更有最为敏感和特异的二点法测定完整的PTH，几乎能检测到甲旁减时的抑制性浓度。高钙血症伴PTH增高是诊断PHPT的最重要的直接依据。但应注意肾衰竭时，由于PTH35～84的羧基端片段排泄障碍，可导致测定结果异常增高。高血钙而PTH降低可排除PHPT。

6、尿中环磷腺苷(cAMP)增高 正常尿中总cAMP为1.83～4.55micro;mol/dl。PTH可与肾小管上皮细胞内的特异性受体结合，使cAMP的生成增高，所以尿中cAMP增高是甲旁亢的间接诊断依据，若与血中PTH及血钙的测定配合，对甲旁亢的诊断与鉴别诊断均能提供更有价值的依据。

7、1，25-(OH)2D3测定 PTH能激活肾小管的1alpha;-羟化酶，使肾脏生成的1，25-(OH)2D3增高。甲旁亢患者尤其是尿钙增高并发肾结石者大多增高。但此项测定与正常人可有重叠。

8、轻度高血氯性酸中毒 PTH可直接抑制肾小管对重碳酸盐的重吸收，加之低磷血症也可抑制重碳酸盐的重吸收，因此甲旁亢可并发高血氯性酸中毒。非甲旁亢时的高钙血症则促进肾小管重吸收重碳酸盐，因而可引起低血氯性碱中毒。甲旁亢的高氯性酸中毒大多于甲状旁腺切除后恢复，但偶尔于术后最初几天代谢性酸中毒，反而加重，可能与术后肾功能恶化、磷酸盐耗竭、骨再矿化时释出H ，或残存甲状旁腺组织的功能恢复等有关。

9、血中碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶及尿中羟脯氨酸增高 这3项测定分别反映成骨细胞、破骨细胞及骨转换的活跃程度，往往与甲旁亢的骨病相平行;此与骨的转换率加速有关。

10、其他实验室检查 以下检查对甲旁亢的诊断有参考价值。

(1)血钾及血镁可降低：此与甲旁亢的肾脏病变所致的浓缩功能降低有关。

(2)磷廓清试验(CP)：甲旁亢患者常15ml/min，但该试验的敏感性差。

(3)钙耐量试验及钙抑制试验：正常人输钙后(静脉快速滴注180mg钙即相当于10%葡萄糖酸钙20ml)，PTH明显抑制，甚至测不出，尿中排磷降低，uP/uCr比值较输钙前降低，而甲旁亢患者的PTH大多呈自主性分泌，输钙后PTH不下降或虽下降也仍高于正常低限;尿磷降低不明显(20%)甚至仍逐渐上升。此项测定有助于轻型早期PHPT的诊断。

(4)低钙试验：甲旁亢患者用低钙饮食后，尿钙50mmol/24h(200mg/24h)。

(5)忌磷试验(磷剥夺试验)：正常人给予低磷饮食，同时服氢氧化铝后，血磷降低而肠钙吸收增多，从而抑制PTH的分泌，使尿磷降低，uP/uCr显著降低。甲旁亢患者的血钙明显增高而尿磷不降低，uP/uCr无明显改变，尿钙62.5mmol/24h(250mg/24h)。该试验适用于血钙处于正常高限的甲旁亢患者。

(6)糖皮质激素抑制试验：先测2次血钙作对照，然后口服泼尼松10mg，每8小时 1次，连服10天，同时测血钙，隔天1次;甲旁亢患者的血钙无明显降低，而非甲旁亢的高钙血症于服糖皮质激素后血钙显著降低。

影像学检查

1、骨吸收的X线表现 随病期长短及病情轻重有很大差异，可由轻度脱钙至骨质完全消失，骨纤维组织增加。以下X线征象是具有诊断意义的特征。

(1)长骨骨膜下吸收，以指端丛簇状骨吸收及桡侧面骨膜下骨吸收最具特征性，次之为锁骨远端呈网状脱钙或条纹状骨吸收。

(2)牙槽骨板骨吸收，但特异性较差，也可由牙周病引起。

(3)颅骨骨吸收呈毛玻璃样或ldquo;黑白斑点相混rdquo;的虫蚀样图像，若内外骨板边缘模糊则更具诊断价值。

(4)纤维性骨炎及囊性变，骨质呈毛玻璃状，骨皮质下出现小囊肿，较大的囊肿可使骨皮质膨胀呈球形或卵圆形，类似破骨细胞瘤样结构，此种骨损害常侵犯下额骨而形成ldquo;棕色瘤rdquo;。

(5)脊椎椎体变扁或呈鱼骨状，椎间隙增宽。

(6)明显的骨脱钙、软化及纤维增生，可引起骨折及畸形。我国学者发现，甲旁亢骨病有骨软化的X线征象及假性骨折者为数不少，此与我国人群中钙及维生素D的摄入量不足有关。

2、肾的X线表现 肾结石有20%～40%，多为双侧性。肾实质内钙盐沉着约占10%，多为弥漫性。

3、异位钙化 较少见，可发生于肾、滑囊、关节软骨等部位。

4、定位诊断 甲状旁腺的位置、数目及大小均多变，据各家报道，异位甲状旁腺占3%～39%不等。常见的变异位置有纵隔上部、甲状腺旁、咽与食管后、胸腺或甲状腺内，偶可见于颈动脉分叉处、纵隔障的其他部位或心包。所以对小部分首次手术探查失败的病人，于再次手术前作出定位诊断至为重要;可酌情选择以下特殊检查。

(1)颈部超声波检查：用高分辨率的B超探头有80%以上的诊断正确率，但不易发现直径小于1cm及异位甲状旁腺的腺瘤。

(2)CT扫描：可检查出直径大于lcm的纵隔腺瘤及恶性肿瘤引起的异位PHPT综合征。

(3)放射性核素检查：125I，99mTc，201TI及75Se蛋氨酸扫描，可发现约80%以上的病变。

(4)选择性静脉插管采血测PTH：分侧颈和纵隔静脉插管采血测PTH，比较引流静脉与外周血中PTH的浓度。如前者明显高于后者，提示该侧有甲状旁腺腺瘤。若双侧甲状旁腺上中下静脉血的PTH值无明显差异，提示为增生或病变在纵隔内。诊断的正确率在80%以上。

(5)其他定位诊断检查：极少数患者体检中可扪及肿大的甲状旁腺。少数咽食管连接处以及纵隔内较大的腺瘤，可于吞钡检查时发现食管压迹、气管食管移位，或在胸片中发现纵隔内肿块。个别患者可见腺瘤包膜钙化。选择性动脉造影及肿瘤染色，虽对定位诊断有较高的正确率，但由于可发生偏瘫、失明、脊髓损伤等严重并发症，近年来已被上述方法取代而趋于废用。

二、鉴别

　　本病主要是原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进相鉴别。原发性和继发性甲状旁腺功能亢进均能致肾小管性酸中毒，其发生可能是PTH直接作用于肾小管，使碳酸氢盐重吸收减少。磷酸盐缺乏也抑制了碳酸氢盐的重吸收。甲状旁腺功能亢进的高钙尿症损伤肾小管，可发生远端和近端肾小管性酸中毒。而未经治疗的肾小管性酸中毒由于尿钙排出过多，低钙常使PTH增高。此时虽有肾小管性酸中毒和PTH升高，但早期的低血钙可资鉴别。近端肾小管重吸收氨基酸的功能受PTH调节，当PTH增多时氨基酸的重吸收减少，因此甲状旁腺功能亢进常有氨基酸尿。原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进鉴别。

1、治疗

本病的治疗首先应在确定何种类型PTH增高明显，然后采取综合治疗措施，控制其在血中积聚，从而减轻尿毒症的症状，防止肾性骨病的发生。具体治疗方法如下：

1.减少磷的潴留 减少磷的潴留和控制高磷血症，是治疗CRF时2-HPT的重要组成部分。可以通过减少饮食中磷的摄入，使用磷结合剂，加强透析，抑制PTH介导的骨吸收等来实现之。

(1)饮食：正常成人每天饮食中磷的摄入为1.0～0.8g，CRF者应控制在600～700mg以下。可以通过控制蛋白质的摄入而减少磷摄入，给乳类制剂，CRF保守治疗者每天给蛋白质0.5～0.6g/kg，血透者1g/kg，腹透者1.5～2.0g/kg，不要给含镁的饮食和药物，以免血镁过高而促发软组织钙化。

(2)磷结合剂的使用：可供使用的磷结合剂有液体、片剂和胶囊。常用的有氢氧化铝凝胶、胶囊，还有硫糖铝、碳酸钙等，以液体效果佳，不良反应少。使用时应避免血磷过低，以免加重肾性骨病或产生软骨病。应注意在CRF时应用铝制剂易发生铝中毒，引起大脑病变和加重贫血，因此服用铝制剂者应定期检测血铝。为了减少铝积聚所致的毒性，血磷降至正常后改用碳酸钙。碱性钙盐特别是碳酸钙，可以代替铝制剂、乳酸钙和枸橼酸钙;氯化钙由于其有酸化作用，一般不宜使用。

2.补充钙剂 CRF时长期补充钙剂，不仅可以提高血钙浓度，而且还可降低血清碱性磷酸酶和PTH水平，减少骨质的吸收和骨折的发生。但应注意在高磷血症时，口服大量的钙盐可产生较多的磷酸钙，导致软组织钙化的危险。应在血磷低于1.78mmol/L(5.5mg/dl)时补钙为宜。碳酸钙价廉、无味，易于耐受，并能结合肠道磷由粪中排出，还能纠正酸中毒，宜首选应用。小量多次给予钙剂有利于最大限度地促使钙的吸收。

3.1，25-(OH)2D3的使用 CRF时存在不同程度的1，25-(OH)2D3的不足，使用1，25-(OH)2D3对严重的继发性甲旁亢有效。其有效剂量为0.25～1micro;g/d，应用有效剂量的1，25-(OH)2D3后，肌无力和骨痛等临床症状得以明显改善，血钙升高，继而碱性磷酸酶和PTH降低，骨质吸收减少。不良反应为高血钙、高血磷，应用时密切监测钙、磷血浓度，若发生高血钙和高血磷时应暂停治疗。近年来人们推崇口服1，25-(OH)2D3或1α-(OH)D3(0.25～0.5micro;g/d)的主要原因是该药能提高肠钙的吸收，而且由于1，25-(OH)2D3与PTH之间存在反馈调节关系，PTH可激活1α-羟化酶，促使1，25-(OH) 2D3的形成，而1，25-(OH) 2D则可反馈抑制PTH的合成和分泌。新近还发现，其人工合成的同类物22-氧-1，25-(OH) 2D3也能明显地降低实验性肾功能衰竭的大鼠发生继发性甲旁亢时PTH的mRNA水平，又无引起高钙血症之虞，可望成为治疗继发性甲旁亢的又一有前途的药物。

4.透析疗法 透析疗法不仅可以使血中尿素氮、肌酐降低，还可纠正血中钙磷变化，透析液中适宜的钙浓度，可以提高血钙，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期应用，否则可引起磷缺乏，产生软骨病和精神失常。应用透析性能较好聚丙烯透析膜，还能清除未能很好降解的PTH产物。CAPD也是治疗高磷血症的好方法。

5.外科疗法 外科疗法主要是甲状旁腺切除术，只适用于内科治疗无效，而不能控制的严重的2-HPT患者。其指征有：

(1)持续发展的高钙血症，减少钙摄取量无效。

(2)充分透析情况下持续存在骨、关节痛，顽固的皮肤瘙痒和坏死性溃疡。

(3)PTH持续升高，不能被1，25-(0H)2D3所抑制，碱性磷酸酶持续增高。

(4)重度广泛性骨外钙化和弥漫性动脉钙化。

(5)纤维性骨炎保守治疗效果不佳。

(6)影像学发现甲状旁腺肿大。

6.手术方式

(1)甲状旁腺全摘除术：术后发生永久性甲状旁腺功能低下和低钙血症，给治疗带来困难。

(2)甲状旁腺次全摘除术：传统的方法切除3只甲状旁腺，至多切除第4只的一半，但有时因发生血供障碍而致留存的甲状旁腺组织坏死，可引起持续性低血钙;但如继续透析治疗时，还会刺激甲状旁腺增生，再发的可能性大。

(3)甲状旁腺全摘除和前臂自家移植术：将甲状旁腺全摘出，同时将腺体的一部分在前臂内行自家移植，对治疗CRF继发严重甲旁亢效果良好。其余的腺体组织冰冻保存，万一自家移植组织未能存活出现甲状旁腺功能低下时备用。

2、预后

继发性甲状旁腺功能亢进症的预后决定于原发病因的性质、病情经过、治疗情况和恢复状况。