酮康唑片

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成份

活性成份：酮康唑　　化学名称：1－乙酰基－4－〔4－〔2－(2，4－二氯苯基)－2－(1H－咪唑－1－甲基)－1，3－二氧戊环－4－甲氧基〕苯基〕－哌嗪　　化学结构式：　　　　分子式：C 26H 28Cl 2N 4O 4 　　分子量：531.44

性状

本品为白色至微红色片。

适应症

由于酮康唑有发生严重肝毒性的风险，所以只有在考虑过其它有效的抗真菌治疗后，且本品的潜在利益大于潜在危害时，方可使用本品。　　治疗皮肤癣菌和(或)酵母菌引起的皮肤、毛发和粘膜感染，由于其感染部位、面积及深度等因素导致局部治疗无效时，方可用本品治疗。　　-皮肤真菌病　　-花斑癣　　-糠秕孢子菌性毛囊炎　　-皮肤念珠菌病　　-慢性皮肤粘膜念珠菌病　　-慢性、复发性阴道念珠菌病　　治疗系统真菌感染　　酮康唑不能完全渗入中枢神经系统。因此，真菌性脑(脊)膜炎不应使用口服酮康唑治疗。　　-副球孢子菌病　　-组织胞浆菌病　　-球孢子菌病　　-芽生菌病

规格

0.2g

用法用量

由皮肤癣菌和(或)酵母菌引起的皮肤、毛发、粘膜感染和系统性感染，且因感染部位、面积及深度等因素使局部治疗无效，可用本品治疗。本品须在医生指导下使用。本品应与餐同服，以达最大吸收。　　1.成人：　　皮肤、胃肠道及深部感染：口服，一次0.2g(1片)，一日1次。必要时，可增至一次0.4g(2片)，一日1次，或一次0.2g(1片)，一日2次。　　阴道念珠菌病：口服，一次0.4g(2片)，一日1次。　　2.儿童：　　体重15－30公斤的儿童，一次0.1g(半片)，一日1次，或遵医嘱。　　体重30公斤以上的儿童，同成人量。　　3.使用本品通常的疗程如下：　　阴道念珠菌病：连续5天；由皮肤癣菌引起的皮肤感染：约4周；花斑癣：10天；由念珠菌引起的口腔和皮肤念珠菌病：2-3周；毛发感染：1-2个月；副球孢子菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病：通常疗程为3-6个月。　　以上所有适应症应采取不间断的持续治疗，直到有临床指标或实验室结果显示真菌感染已治愈。治疗时间不足会导致原感染复发。一般而言，使用本品的疗程应在症状消失且真菌学检查阴转后持续至少1周。当患者出现食欲减退、恶心、呕吐、乏力、黄疸、腹痛、或黑尿等肝炎体症和症状时，应立即停止治疗。　　特殊人群：肝损伤患者　　详见[禁忌]

不良反应

临床试验　　在一项多个国家进行的治疗1361例各类浅表和深部真菌感染的多中心、开放性研究中，有149例(11%)报告了不良事件。无论研究者如何评价相关性，不良事件总结如下。最常报告的不良事件是胃肠道反应，例如：恶心和呕吐。不良事件列于表1中。　　表1：本品治疗1361例各类浅表和深部感染时的不良事件　　　　上市后经验　　本品全球上市后自发报告的不良反应列于表2。不良反应按频率分类：　　较常见(≥1/10)；　　常见(≥1/100，且[1/10)；　　不常见(≥1/1000，且[1/100)；　　罕见(≥1/10，000，且[1/1000)；　　极罕见[1/10，000，包括个别病例。　　如下的频率来源于自发性不良反应报告的报告率，并不能反映临床试验和流行病学研究中得出的比较准确的评价结果。　　表2.上市后不良反应报告　　

禁忌

本品禁用于以下情况：　　1.已知对酮康唑或本品任一成份过敏者；　　2.患急慢性肝病的患者；　　3.由于本品与经CYP3A4代谢的药物合用会增加这些药物的血浆浓度，而可能导致QT间期延长和个别出现尖端扭转型室速，因此本品禁止与CYP3A4底物合用：苄普地尔、西沙必利、丙吡胺、多非利特、阿司咪唑、卤泛群、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚或特非那丁；　　4.由于合用多潘立酮可能会导致QT间期延长，因此本品禁止与多潘立酮合用；　　5.禁止与三唑仑和咪达唑仑口服制剂合用；　　6.禁止与经CYP3A4酶代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀和洛伐他汀合用；　　7.禁止与麦角生物碱，如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱合用；　　8.禁止与尼索地平合用；　　9.禁止与依普利酮合用；　　10.禁止与伊立替康合用；　　11.禁止与依维莫司合用。

注意事项

由于酮康唑有发生严重肝毒性的风险，所以只有在考虑过其它有效的抗真菌治疗后，且本品的潜在利益大于潜在危害时，方可使用本品。　　除急性或慢性肝病患者外，治疗前应先做肝功能检查，治疗期间应经常的进行定期检查，监测可能由肝毒性引起的首发体征和症状。　　1.肝毒性　　非常罕见包括致命性或需要进行肝移植在内的严重肝毒性病例。一些患者没有明显的肝病危险因素。病例出现于开始治疗的一个月内，有些出现于开始治疗的一周内。　　治疗中的蓄积剂量是发生严重肝毒性的危险因素。　　接受本品治疗的患者应考虑进行肝功能监测。应指导患者及时向医生报告包括食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深在内的有关肝炎的体征和症状。对于出现这些症状的患者，应立即停药，并进行肝功能检查。　　2.肝功能监测　　接受本品治疗的患者应进行肝功能监测。除急性或慢性肝病患者外，治疗前应先做肝功能检查，治疗期间应经常的进行定期检查，监测可能由肝毒性引起的首发体征和症状。如肝功检查表明肝损伤时，应立即停止用药。　　肝酶升高，患有活动性肝病或使用其他药物曾出现肝毒性的患者，不应使用本品，除非预期利益大于发生肝损伤的危害。治疗时应密切监测患者肝酶水平。在长疗程应用本品治疗非危及生命的疾病时，用药前应权衡利弊。　　3.肾上腺功能监测　　对每日服用0.4g以上(含0.4g)剂量的健康受试者，发现本品会降低可的松对促肾上腺皮质激素刺激的反应。因此对肾上腺功能不全的患者，以及对处于长时间应激(如大手术、严密护理等)状态的患者，和可能有肾上腺功能降低体症和症状的患者进行延长治疗时，都应监测他们的肾上腺功能。　　4.胃酸减少患者　　胃酸减少会影响本品的吸收。对于正在使用胃酸中和药物的患者，这些药物应在服用本品至少2小时以后服用。对于无胃酸的患者，如一些艾滋病患者及正在服用胃酸分泌抑制剂(如H2-受体阻断剂和质子泵抑制剂)的患者，建议服药时与可乐等酸性饮料同服。　　5.未发现本品对驾驶及使用机器能力的影响。　　6.请置于儿童不易拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇　　孕妇使用本品的经验有限。动物试验显示本品有生殖毒性。人体使用的潜在风险尚未知。因此，在孕期不应使用本品，除非对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在危险。　　哺乳期妇女　　本品可从母乳中排出，因此哺乳妇女服用本品时应停止哺乳。

儿童用药

本品用于体重低于15kg的儿童的资料有限，因此不建议小儿使用本品。

老年用药

老年患者慎用。

药物相互作用

1.影响酮康唑吸收的药物　　引起患者胃酸减少的药物会使本品的吸收下降。　　2.影响酮康唑代谢的药物　　酮康唑主要通过CYP3A4代谢。酶诱导药物，如利福平、利福布丁、卡马西平、异烟肼、奈韦拉平和苯妥英，会明显降低酮康唑的生物利用度而降低疗效。因此，不建议与强酶诱导剂合用。　　利托那韦会增加酮康唑的生物利用度，因此二者合用时，应酌减酮康唑的用量。　　3.酮康唑对其它药物代谢的影响　　一些药物通过肝脏P450酶特别是CYP3A4族酶代谢。酮康唑可抑制这些药物的代谢，而导致这些药物的作用(包括副作用)增强和/或时间延长包括不良反应。例如：　　(1)在使用本品的同时，禁止合用的药物有：　　- 由于本品与CYP3A4底物合用会增加这些药物的血浆浓度，而可能导致QT间期延长和个别出现尖端扭转型室速，因此本品禁止与下列药物合用：特非那丁、苄普地尔、阿司咪唑、卤泛群、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、西沙必利、多非利特、奎尼丁、匹莫齐特、苯丙胺、舍吲哚；　　- 由于合用多潘立酮可能会导致QT间期延长，因此本品禁止与多潘立酮合用；　　- 禁止与三唑仑和咪达唑仑口服制剂合用；　　- 禁止与经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂合用，如：辛伐他汀、洛伐他汀；　　- 禁止与麦角生物碱，如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺和甲麦角辛碱合用；　　- 禁止与尼索地平合用；　　- 禁止与伊立替康合用；　　- 禁止与依维莫司合用。　　(2)以下药物慎与口服酮康唑合用。如合用时，必要的情况下应酌减剂量，且需监测血浆浓度、疗效或副作用。　　- 口服抗凝血药物；　　- HIV蛋白酶抑制剂，如茚地那韦、沙奎那韦；　　- 一些抗肿瘤药物，如长春花碱、白消安、多烯紫杉醇、厄洛替尼、伊马替尼；　　- 经CYP3A4代谢的钙通道阻滞剂，如二氢吡啶和维拉帕米(可能)；　　- 一些免疫抑制剂：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素；　　- 一些经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿伐他汀；　　- 一些糖皮质激素，如布地奈德、氟地松、地塞米松、甲基强的松龙；　　- 地高辛(通过抑制P-糖蛋白)；　　- 其它：卡马西平、丁螺环酮、阿芬太尼、芬太尼、西地那非、阿普唑仑、西洛他唑、溴替唑仑、静脉用咪达唑仑、喹硫平、瑞格列奈、利福布丁、甲基强的松龙、三甲曲沙、伊巴斯汀、索利那辛、瑞波西汀、托特罗定。　　4.偶有病例报道本品有类似戒酒硫样反应，表现为面部潮红、皮疹、外周水肿、恶心和头痛，这些症状在数小时内可完全消失。

药物过量

本品无特殊的解毒药。如出现服药过量，应采用包括支持疗法在内的治疗。在服药后的1个小时内，可进行洗胃治疗，必要时可给予活性炭。

药理毒理

药理作用　　酮康唑为合成的咪唑二噁烷衍生物，对皮肤癣菌、酵母菌(念珠菌属、马拉色菌属、球拟酵母菌属和隐球菌属)、双相真菌和部分霉菌具有抑菌和杀菌活性。酮康唑对曲霉菌、申克孢子丝菌、某些暗色孢科真菌及毛霉菌较不敏感，但对虫霉属例外。　　酮康唑通过抑制真菌麦角甾醇生物合成并改变细胞膜其它脂类化合物的组成发挥抗菌作用。　　临床药理学和药物相互作用研究资料显示，口服酮康唑一日2次，一次0.2g，持续3-7天，会导致QT间期的轻微延长：在酮康唑血浆浓度达峰时(约为服药后1-4小时)，平均最大延长为6-12毫秒，但此QT间期的轻微延长不具有临床意义。　　酮康唑每天0.2g的治疗剂量下，观察到睾酮血药浓度有短暂下降。给予酮康唑24小时内，睾酮浓度恢复给药前水平。以此剂量进行的长期治疗显示，睾酮浓度与对照组相比通常没有显著差异。　　对每日服用0.4g以上(含0.4g)剂量的健康受试者，发现本品会降低可的松对促肾上腺皮质激素刺激的反应。　　毒理研究　　酮康唑进行了一组标准的非临床毒理试验。　　12个月的犬长期毒性试验显示酮康唑有肝毒性作用。本品可使碱性磷酸酶明显上升，肝细胞变性。18个月大鼠的长期试验纪录了肾脏、肾上腺和卵巢微小的病理学变化。另外，雌性大鼠的骨骼脆性增加。以上试验中，尚未观察到不良反应的剂量(NOAEL)为10mg/kg/天。　　生殖毒性研究中，高浓度的酮康唑，母体毒性剂量(不低于80mg/kg/天)，会损伤雌性大鼠的生育能力，产生胚胎毒性和幼仔畸形[少指(趾)和蹼指(趾)]。剂量为40mg/kg的大鼠和家兔试验中，酮康唑没有胚胎毒性和致畸性，且对生育能力无影响。160mg/kg以下任何剂量的酮康唑对小鼠无致畸作用。　　酮康唑无致癌性和遗传毒性。　　电生理研究表明酮康唑有抑制细胞快激活延迟整流钾电流的作用，延长动作电位持续时间，可能延长QT间期。

药代动力学

吸收　　酮康唑是一种二元弱碱，酸性环境有助于溶解和吸收。与餐同服酮康唑单剂量0.2g，1－2小时后，血药浓度峰值平均可达3.5μg/ml。　　分布　　体外酮康唑的血浆蛋白结合率约99%，主要与白蛋白结合。酮康唑可广泛分布于各组织，然而不易进入脑脊液。　　代谢　　经胃肠道吸收后，酮康唑转化为无活性的物质。其主要的代谢途径为肝微粒酶介导的咪唑环和哌嗪环的氧化和降解作用。此外，还有氧化-O-脱烃基和芳环羟基化作用。酮康唑不会诱导其自身代谢。　　排泄　　在给药后最初的10小时和随后的8小时里，酮康唑的半衰期为2小时，其消除具有双相性。　　约为剂量13%的酮康唑经尿液排泄，其中有2%到4%的原形药。酮康唑主要的排泄途径是通过肠道内的胆汁排泄。