成神经细胞瘤

成神经细胞瘤（neuroblastoma）是儿童最常见的恶性肿瘤之一 ，占儿童肿瘤的10％，位居儿童恶性肿瘤第3位。仅次于白血病和原发性颅内肿瘤。成神经细胞瘤发病高峰为2岁左右，5岁内发病者占90％。

成神经细胞瘤是婴儿和儿童中最普遍的固化瘤疾病，源于肾上腺骨髓或者其他部位的交错神经薄膜中。肿瘤最普遍的位置在腹部，同时也经常出现在胸部、颈部、骨盆或其他位置。这种疾病一直困扰着科学家，因为它会导致多种不同的结果。在婴儿期发病通常不需治疗就可自愈，而在儿童期发病则有可能迅速恶化。

病因尚不清楚。流行病学调查结果提示，本病有一定的地区性，在好发BurKitt淋巴瘤的非洲，很少发生。有报道称，本症易并发神经纤维瘤病和先天性巨结肠病。本病亦有家族性，提示具有遗传倾向。具家族性成神经细胞瘤的患者，常伴有1号染色体异常。

成神经细胞瘤2008年8月一期的《自然》杂志刊登文章称，美国研究人员已找到导致一种儿童时期致命癌症的遗传性变异基因，从而为一些高危家族的基因测试开辟了新路。 

由美国费城儿童医院儿童期癌症研究中心负责人约翰·马里斯牵头的国际研究小组对10个受这种疾病困扰的家庭进行了基因检测分析并最终找到了致病基因。这一成果使医生可以用简单的超声波或尿液检查来对携带这种变异基因的儿童进行监测，从而能够在早期及时发现癌症征兆。马里斯说：“这一发现不仅帮助我们了解了成神经细胞瘤这种可怕疾病的遗传根源，还为其治疗提供了全新的思路。”

费城儿童医院儿科肿瘤专家娅伊尔·莫斯说：“这一发现使我们能够首次为那些有这种疾病遗传史的家族提供基因测试。目前针对这种基因所导致的成人期癌症的药物已在开发当中，很快我们就能开始测试这些药物在治疗儿童成神经细胞瘤方面的作用。” 此外，研究人员还认为这种基因也与成人的淋巴癌和肺癌有关。

临床症状取决于病变的位置和进展情况。患者常因腹部包块就诊。约70%的患者在初诊时已有转移，与转移有关的症状包括发热、全身不适、体重下降、骨痛、便秘或腹泻等。肿瘤压迫邻近器官可产生各种症状。发生于胸腹脊椎旁的交感神经节的肿瘤可产生脊髓压迫症，引起瘫痪；骶前成神经细胞瘤可引起尿频，排尿困难，便秘；胸部和纵隔部肿瘤可引起呼吸困难；颈部肿瘤出现霍纳综合征。肿瘤亦可分泌儿茶酚胺，引起高血压、多汗、心慌、心悸等症状。

在腰腹部常可触及或视见包块，腹部触诊包块呈结节状，固定，常超过腹中线。肿瘤转移到眼眶时，可发现眼球突出，眼眶上部出血；皮肤转移时可触及皮下结节；肝转移可使肝肿大；脑转移发生共济失调、斜视、肌痉挛。亦有转移到睾丸的报道。

此外，患者可出现两种较少见的临床综合征，即难治性腹泻综合征和急性肌痉挛脑病。发生腹泻的原因主要是肿瘤细胞可分泌血管活性肠多肽（VIP），肿瘤细胞分泌VIP是肿瘤成熟的指征。后者的临床特征是斜视眼阵挛、肌痉挛和躯体共济失调。推测其发生与小脑损害有关。肿瘤切除后，此综合征很快消失，但几个月后又可发生。

当人体11号染色体的一个特定区域的基因缺失时，其结果就是导致儿童多发性的侵略性癌症——成神经细胞瘤的形成。一个被称为MYCN的癌症诱导基因的扩增（拷贝数的非正常增加）会导致高危险性、高侵略性癌症的产生。然而，大多数的侵略性成神经细胞瘤都没有MYCN基因的扩增。因此，11号染色体遗传物质缺失的检测就是确定高危险性成神经细胞瘤，并制定正确治疗策略的最好依据。

现在，究竟是什么原因导致在11号染色体特定的q23区域中的基因缺失还是不清楚。然而，该位置遗传物质的缺失很明显地移除了肿瘤抑制基因的保护效应，从而“允许”了肿瘤的生长。研究表明，染色体缺失的病人3年后有66％的成活率，而那些没有缺失的癌症患者则有83％的成活率。

1.Ⅰ期

肿瘤限于原发组织或器官。

2.Ⅱ期

肿瘤扩散到邻近的器官，但不超过身体中线，患侧的淋巴结可以受侵。

3.Ⅲ期

肿瘤扩散已超过中线，双侧区域淋巴结受侵。

4.Ⅳ期

有远处转移，主要侵犯骨髓，软组织和远处淋巴结。

5.Ⅳ～S期

是一个特殊类型，原发肿瘤限于Ⅰ期或Ⅱ期，但有远处转移。远处转移限于肝，皮肤或骨髓。但没有放射线所见的骨转移。这一期的患者多在1岁以内。

1.实验室检查

70%～90%的患者尿儿茶酚胺及代谢产物增高，测定患者24小时尿香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）不仅对诊断，而且对判断疗效及复发均有帮助。VMA/HVA比值≥1.5，提示患者预后较好。亦有人测定患者尿中胱硫醚和血浆CEA，两者水平增高说明预后差，对诊断无特异性。Ham等1981年发现血清铁蛋白水平与肿瘤预后有密切关系，测定血清铁蛋白水平增高者几乎多有骨转移，血清铁蛋白水平正常者预后较好。测定神经元特异性烯醇酸（NSE）水平对诊断和预后的判定有重要临床意义，一般成神经细胞瘤患者血清NSE水平增高，切除肿瘤后水平下降，复发后NSE水平再次升高。

2.影像学检查

影像学检查的目的是确定原发肿瘤的部位、肿瘤与周围脏器及大血管的关系和是否有远处转移，有助于肿瘤的分期，指导手术治疗。

（1）X线 腹部平片50%～60%的患者可见肿块阴影内有散在的呈斑点状钙化灶。有骨转移的病灶，其X线片上呈现溶骨性变化，且骨膜下有新骨形成。如果肿瘤起源于肾上腺，静脉肾盂造影片上可见患侧肾脏被推向外下侧，肾集合系统无破坏，肾功能多数正常。如果肿瘤起源于脊椎旁交感神经链，同侧输尿管向侧方移位，甚至压迫，使患侧肾积水，功能受影响。

（2）B超检查 可了解肿瘤大小和范围。一般成神经细胞瘤的B超特点是圆形或椭圆形，体积大，内部回声不均，有囊实性成分。彩超可示肿瘤血运丰富。发现散在的强回声提示肿瘤有钙化。通过彩超亦可了解肿瘤与大血管之间的关系。

（3）CT检查 对肿瘤定位和了解与周围结构的关系极为重要，同时可发现淋巴结转移灶和远处转移灶，定期检查对评价术后疗效亦有帮助。

（4）MRI检查 并非作为常规。如肿瘤与周围血管关系密切，肾上腺区肿瘤与肝脏和肾脏在CT片上关系不清时，MRI可从冠状位片上对进一步明确上述关系有较大的帮助。

（5）下腔静脉造影检查 如肿瘤体积大，呈浸润表现，与大血管关系密切，尤其下腔静脉有梗阻征象，MRI检查不能满意明确它们之间的关系，或为了手术需进一步了解下腔静脉梗阻的程度，是否建立了侧支循环，这时行下腔静脉造影对指导临床有重要意义。

（6）放射性核素骨扫描 可比普通X线片提早6个月发现骨转移灶。骨扫描常用99mTc，可发现不规则的溶骨性缺损和骨膜反应。

3.骨髓穿刺检查

约50%的成神经细胞瘤的患者骨髓受侵犯，故骨髓穿刺检查常可明确诊断。凡怀疑患成神经细胞瘤的患儿术前均应作骨髓穿刺活检。应注意骨髓腔有肿瘤侵犯，不一定伴有X线可见的骨转移灶。

成神经细胞瘤的诊断应以本病的临床特点和表现为线索，结合实验室检查和影像学检查。首先对本病定性和定位，然后还要进行准确的肿瘤分期。

目前对神经母细胞瘤治疗的方式有手术治疗、放疗和化疗。

1.手术治疗

对Ⅰ期和部分Ⅱ期的肿瘤以手术完整切除效果较好，不需配合化疗和放疗。Ⅱ期和Ⅲ期的肿瘤如手术能切除肿瘤，怀疑有残留或VMA未降至正常，应联合应用放疗及化疗。对部分Ⅲ期和Ⅳ期肿瘤手术难以完整切除，仅能达到部分切除或活检目的，术中可置放银夹，作为术后放疗的标志，对Ⅳ期肿瘤，一般可先采用化疗或放疗，待肿瘤体积缩小后再手术。对Ⅳ～S期的患儿，尤其小于6个月的患者，常不需治疗或很少治疗，肿瘤常可自然消退。对临床上估计原发瘤能手术切除时，才行手术探查。经观察如病变进展，则采用放疗和化疗。手术前应了解肿瘤与周围组织关系，转移灶情况，纠正贫血、代谢紊乱和全身情况。手术以经腹途径，大的肿瘤采用腹部横切口。肿瘤侵犯肾脏，对侧肾功能好时，在切除原发瘤时一并切除肾脏。如不能完整切除肿瘤时，则应在安全范围内尽量切除，并取淋巴结活检。

2.化疗

化疗为Ⅲ、Ⅳ期肿瘤主要治疗方法，亦可用于大肿瘤的手术前准备、肿瘤术后残留及转移的病变。目前多采用联合治疗方案，常用的药物有长春新碱（VCR），环磷酰胺（CTX）、阿霉素（ADR）和顺铂（CDDP）等。联合方案如VCR+ADR+CDDP，CTX+ADR等，总的有效反应率达50%～90%。

3.放疗

成神经细胞瘤对放疗敏感，但对1岁以下的患儿及Ⅰ、Ⅱ期肿瘤一般不用放疗。对部分Ⅱ期和Ⅲ期的肿瘤可在肿瘤切除后加用25～35Gy的放疗，有一定的好处。放射治疗对有骨转移的患者有止痛作用，一般用3～5Gy。

成神经细胞瘤的预后与肿瘤生长的部位、患者年龄、分期、组织分化程度等因素有关。一般生长在颈部、纵隔、肾盂的肿瘤比腹部的肿瘤预后好。患儿的年龄越小，其预后越好。年龄小于6个月，Ⅱ期或Ⅳ～S期肿瘤常可自发消退。亦有人发现成神经细胞瘤可分化为良性神经节细胞瘤。肿瘤细胞分化程度越高，预后越好。淋巴结受累，血浆铁蛋白水平高和血浆NSE水平高等因素提示预后较差。

研究表明，在对患有成神经细胞瘤的儿童进行最初评估的期间，应该对其遗传缺失进行检测，从而可以指导医师做出最适当的反应，并提出更好、更有针对性的治疗方案以达到最好的治疗效果。

成神经细胞瘤占所有小儿科癌症总数的10％，已成为不容忽视的问题。它通常以实体癌肿瘤的形式发生在儿童的腹部或胸部。一些成神经细胞瘤是低危险性的，并且通过外科切除肿瘤之后就可治愈。然而，另一些则更具侵略性，更能抵抗最初的治疗，并且在切除之后又会复发。正确识别成神经细胞瘤的危险程度能够让医生采取适当、正确的措施去治疗不同侵略性的癌症，以至不会过度治疗低危险性的癌症患者，也不会低估癌症侵略性而使治疗不足。