注射用英夫利西单抗

主要成份：英夫利西单抗 

辅料：蔗糖、吐温80、磷酸二氢钠(或磷酸二氢钠一水合物)、磷酸氢二钠(或磷酸氢二钠一水合物)

本品为白色固体，溶解后为无色至淡黄色液体，泛乳白色光，无异物。

类风湿关节炎 

本品是疾病控制性抗风湿药物。对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于：

 ·减轻症状和体征； 

·改善身体机能，预防患者残疾。 

克罗恩病

对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者，本品可用于： 

·减轻症状和体征； 

·达到并维持临床疗效； 

·促进粘膜愈合； 

·改善生活质量； 

·使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。 

瘘管性克罗恩病

对于瘘管性克罗恩病患者，本品可用于：

 ·减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合；

 ·减轻症状和体征；

 ·改善生活质量。

强直性脊柱炎

对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于：

 ·减轻症状和体征，包括增加活动幅度；

 ·改善身体机能；

 ·改善生活质量。

中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）

2019年1月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准该药用于治疗接受传统治疗效果不佳、不耐受或有医学禁忌的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者，该药可帮助减轻疾病症状和体征、诱导并维持临床缓解和粘膜愈合、使患者减少或停止使用糖皮质素。此次批准，使类克成为中国首个获批用于治疗UC的生物制剂。^[1]

用法：静脉输注。 

用量： 类风湿关节炎 首次给予本品3mg／kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。本品应与甲氨蝶吟合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg／kg，和／或将用药间隔调整为4周。 中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病 首次给予本品5mg／kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至l0mg／kg。 强直性脊柱炎 首次给予本品5mg／kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。 

使用指导 

应进行无菌操作。 

1.计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗100mg，计算所需配制的本品溶液总量。 

2．使用配有21号(0.8mm)或更小针头的注射器，将每瓶药品用10ml无菌注射用水溶解：除去药瓶的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，注入无菌注射用水。如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。 

3．用0.9％氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250ml：从250ml 0.9％氯化钠注射液瓶或袋中抽出与本品的无菌注射用水溶液相同的液体量，将本品的无菌注射用水溶液全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。 

4．输液时间不得少于2小时：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜(孔径≤1.2μm)。未用完的输液不应再贮存使用。 

5．未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。 经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。

安全性资料来源于5159名接受本品治疗的患者的临床试验，其中类风湿关节炎1304名，青少年类风湿关节炎117名，克罗恩病1224名（包括成人1085名和儿童139名），强直性脊柱炎347名，银屑病型关节炎293名，斑块状银屑病1373名，溃疡性结肠炎484名，其它疾病17名。试验中的不良反应列于表1。除溃疡性结肠炎、儿童克罗恩病和斑块状银屑病患者外，输液反应(如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹)是患者停药的主要原因。 输液反应 在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有10％发生与输液相关的反应，本品组患者中有20％发生该反应。其中约有3％出现发热或寒战等非特异性症状，低于1％出现瘙痒或荨麻疹，1％出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1％的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3％的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。 在一项类风湿关节炎临床试验（ASPIRE）中66%（1040名中有686名）的患者至少接受过1次不超过90分钟的短时间输注，其中44%（1040名中有454名）的患者至少接受过1次不超过60分钟的短时间输注。至少接受过1次短时间输注的本品组有15%（74/494）的患者发生了输液反应，0.4%（2/494）的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。 本品上市后监察显示有过敏样反应的报告，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。 再次给药后的迟发性过敏／迟发性反应 根据国外文献，在一项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2至4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括：肌肉痛和／或关节痛伴有发热和／或皮疹，一些患者还出现瘙痒；面部、手部和唇部浮肿；吞咽困难；荨麻疹；咽喉痛；头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有9名(39％)发生了不良事件；在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名(7％)发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。3项银屑病试验中，1%（15/1373）的患者出现关节痛、血清病、肌痛、发热和皮疹，但这些不良反应通常发生在本品使用后的初期。在多数病例中停止使用本品和/或使用其他疗法后症状和体征可改善或消退。 免疫原性 对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大(约为2-3倍)，合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10％产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品抗体的产生率较高。一项3期银屑病型关节炎试验中，无论合用甲氨蝶呤与否，接受本品5 mg/kg的患者中15％出现了本品的抗体。2项银屑病3期临床试验中，给予本品进行诱导治疗及其后的维持治疗且未合用免疫抑制剂。在以上试验中，在每隔8周接受一次本品5 mg/kg且持续治疗1年的患者中，近25-30%的患者出现了本品的抗体，高于（至1.6倍）其他治疗方案（每隔8周给予本品3 mg/kg，必要时给予本品3 mg/kg，必要时给予本品5 mg/kg）的该比率。尽管出现自身抗体的比例增加了，但在这2项3期银屑病试验中，给予本品5 mg/kg，随后每隔8周给药维持治疗1年的患者中，输液反应发生率（14.1%-23.0%）和严重输液反应发生率（[1%）与在其他试验人群中观察到的相似。 感染 在多项临床研究中，本品组患者的感染率为36％，安慰剂组患者的感染率为28％。在克罗恩病临床研究中，与安慰剂比较，未观察到本品可增加严重感染的风险。在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，本品+甲氨蝶呤合用组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6mg／kg或以上时。在银屑病试验中，接受本品患者（平均随访41.9周）的1.5%和接受安慰剂患者（平均随访18.1周）的0.6%发生了严重感染。 根据药品上市后经验，曾观察到一些病原体（包括病毒、细菌、真菌及原虫）引起的感染病例，感染病灶涉及多个器官系统。这些感染患者或单独使用了本品，或合并使用了免疫抑制剂。 肝胆系统 在本品上市后经验中有非常罕见的黄疸和肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)的病例报告。 在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现中重度谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，但未导致严重肝损伤。ALT升高至正常范围上限（ULN）的5倍或以上（见表2）。本品组(单用或与其它免疫抑制剂合用)患者转氨酶(ALT比AST更常见)升高比例高于对照组（见表2）。大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。 1 ALT评估的患者数。 2 随访中位数是依据经治患者的数据。 3 安慰剂组只接受甲氨蝶呤，本品组合用甲氨蝶呤。 4 在2项治疗克罗恩病的3期试验C0168T21、C0168T26中，安慰剂组患者在试验开始接受了本品5 mg/kg后，在维持期一直接受安慰剂。进行ALT分析时，随机分入安慰剂维持组后又交叉使用本品的患者数据也属于本品组。 5 患者来源于治疗儿童克罗恩病的T23、T55和T47试验。随访中位数为53.0周。 6 患者来源于治疗溃疡性结肠炎的C0168T37和C0168T46试验。随访中位数在安慰剂组为30周，本品合用治疗组为31周。 7 数据来自C0168T51试验。 8 ALT值来源于2项治疗银屑病的3期试验C0168T38、C0168T44。 恶性肿瘤 在临床试验中，有本品组患者出现新生或复发恶性肿瘤的报告。淋巴瘤的发生率高于正常人群的预期值。虽然对照组的发生率低于正常人群的预期值，但是本品组观察到的非－淋巴瘤的恶性肿瘤与正常人群的预期值相似。在一项探索性临床试验中，纳入了吸烟或已戒烟的中重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者，本品组发生恶性肿瘤的病例报告多于对照组。尚未知TNF抑制剂对恶性肿瘤发生的潜在作用。 抗核抗体(ANA)／抗双链脱氧核糖核酸(dsDNA)抗体 临床试验中，基线时ANA阴性的本品组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20％。在本品组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17％，而在安慰剂组患者中为0％。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。 充血性心力衰竭 在一项评价本品对中重度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅲ/Ⅳ级且左心室射血分数≤35％)的Ⅱ期临床研究中，将150名患者随机分为3组：10mg／kg本品组51名、5mg／kg本品组50名、安慰剂组49名，每组接受3次输液治疗，可观察到10mg／kg本品组因心力衰竭加重而死亡和住院的发生率较高。在第28周时，10mg／kg本品组有3例患者死亡，5mg／kg本品组有1例患者死亡，安慰剂组无死亡。在同一时间点时，因心力衰竭加重而住院的病例数，10mg／kg本品组有11例，5mg／kg本品组有3例，安慰剂组有5例。在随访的第1年死亡的病例数，10mg／kg本品组有8例，5mg／kg本品组和安慰剂组各有4例。尚未研究本品对轻度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅰ/Ⅱ级)的影响。上市后经验显示，使用本品的患者（无论有无明显诱发因素）有心力衰竭加重的报告。 罕见初发性心力衰竭（包括无已知既往心血管疾病的患者出现的心力衰竭）报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。 青少年类风湿关节炎 在一项14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照及其后最长至第44周的双盲、全活性药物延长治疗试验中评价了本品的安全性和有效性。共有122名年龄在4-17岁之间的活动性青少年类风湿关节炎患者入组，他们都曾使用了至少3个月的甲氨蝶呤，其中有120名患者接受了研究药物的治疗。同时允许其服用叶酸、口服皮质激素（≤10 mg/天）、非甾体类抗炎药和/或甲氨蝶呤。 第0、2、6、14、20周静脉输注3 mg/kg的本品或安慰剂，随后每隔8周给药1次至第44周。为保持盲法治疗，3 mg/kg剂量组的患者还在第16周接受了一次单剂量的安慰剂，随机分入安慰剂组的患者在第14、16、20周交叉接受了6 mg/kg的本品，每隔8周给药一次至第44周。本品用于青少年类风湿关节炎患儿的有效性和安全性尚未确定。接受本品3 mg/kg合用甲氨蝶呤的60名青少年类风湿关节炎患儿中有41名(68.3%)在观察52周后发生了感染，接受本品6 mg/kg合用甲氨蝶呤的57名青少年类风湿关节炎患儿中有37名(64.9%)在观察38周后发生了感染，接受安慰剂合用甲氨蝶呤的60名青少年类风湿关节炎患儿中有28名(46.7%)在观察14周后出现感染。最常报告的感染是上呼吸道和咽炎，最常报告的严重感染是肺炎。其他值得关注的感染是1例原发性水痘和1例带状疱疹。接受本品3 mg/kg的青少年类风湿关节炎患儿输液反应的发生率为35.0%，6 mg/kg组为17.5%。最常报告的输液反应是恶心、发热、头痛和低血压。本品3 mg/kg组中4人发生了严重输液反应，3人报告出现了可能的过敏性反应（其中2人是发生严重输液反应者）。本品6 mg/kg组中有2人发生严重输液反应，其中1人出现可能的过敏性反应。出现严重输液反应的6人中有2人快速输注（输注时间少于2小时）了本品。3 mg/kg组有37.7％的青少年类风湿关节炎患儿出现了本品的抗体，6 mg/kg组为12.2%。而且3 mg/kg组的抗体效价明显高于6 mg/kg组。 儿童克罗恩病 一般而言，接受本品的克罗恩病患儿出现不良事件的频率和种类与成年克罗恩患者相似。下文中讨论了区别于成人的不良事件及其他需考虑的特殊事项。 与385名接受相似疗法的成年克罗恩病患者相比，更常报告于103名接受本品5 mg/kg治疗54周的克罗恩病患儿中的不良事件包括 ：贫血（10.7%）、血便（9.7%）、白细胞减少（8.7%）、潮红（8.7%）、病毒性感染（7.8%）、中性粒细胞减少症（6.8%）、骨折(6.8%)、细菌性感染（5.8%）、呼吸道过敏反应（5.8%）。 在REACH试验中56.3%的患者和ACCENT1试验中5 mg/kg本品组50.3%的患者出现了感染。在REACH试验中，每隔8周给药患者的感染发生率高于每隔12周组（分别为73.6%和38.0%），但是3名每隔8周给药的患者和4名每隔12周给药的患者出现了严重感染。最常报告的感染是上呼吸道感染和咽炎，最常报告的严重感染是脓肿。3名患者报告感染了肺炎，其中2名是每隔8周维持给药的患者，1名是每隔12周维持给药的患者。每隔8周维持治疗组报告有2例患者发生了带状疱疹。总之，REACH试验中17.5%的患者至少出现了1次输液反应，其中每隔8周维持给药组为17.0%，每隔12周组为18.0％。但是未出现严重的输液反应，仅有2名患者出现了非严重性过敏反应。3名（2.9%）克罗恩病患儿出现了本品的抗体。 上市后用药经验 本品在全球范围内上市后用药经验中报告的其他不良事件(某些可能导致死亡)列于下表。由于这些事件均来源于自发性报告，总体用药人数不详，因此不能明确判断其发生率或确定与本品的相关性。 上市后最常见报告自儿童的严重不良事件是感染（某些可导致死亡），包括条件致病菌的感染和结核病、输液反应和过敏性反应。上市后儿童的严重不良事件自发报告还包括恶性肿瘤、一过性肝酶异常、狼疮样综合征和自身抗体阳性。 罕见接受本品治疗的克罗恩病青少年患者出现肝脾T细胞淋巴瘤。

已知对鼠源蛋白或本品其它成份过敏的患者禁用。 

对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅲ/Ⅳ级)的患者，给予本品10mg/ml可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此本品剂量高于5mg/ml，时禁用于中重度心力衰竭患者。

感染 在接受本品治疗的患者中曾观察到有细菌性感染（包括败血症和肺炎）、分枝杆菌感染 [包括结核病（临床多表现为血行播散性肺结核或肺外结核）]、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它其他机会性感染，其中某些感染可能导致死亡。 在使用本品治疗前，应评估患者是否有感染结核病的危险因素(包括与活动性结核病患者密切接触)，并应检查患者是否有潜伏性结核感染。结核菌素试验可能出现假阴性结果，尤其是重症或免疫低下的患者。 在使用本品之前，应对有潜伏性结核病菌感染的患者进行治疗。 在使用本品治疗前，应考虑对有潜伏性或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够治疗疗程的患者进行抗结核病治疗。 在使用本品治疗前，还应考虑对潜伏性结核病试验结果呈阴性但具有多种或高度结核病感染危险因素的患者进行抗结核病治疗。 仅在咨询结核病治疗专科医生并充分考虑潜在的结核感染风险和抗结核病治疗风险后，方可做出对上述患者开始抗结核病治疗的决定。 在接受本品治疗的过程中及结束后，应对患者(包括潜伏性结核感染试验结果阴性的患者)密切监测活动性结核病的体征和症状。 本品不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用本品。应告知患者并使其尽可能避免处于可能引起感染的潜在危险因素中。 充血性心力衰竭 对于患有中重度心力衰竭（纽约心脏学会III/IV级）的患者，未发现给予本品5 mg/kg会增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。但是在5 mg/kg或以下剂量或对轻度心力衰竭（纽约心脏学会I/II级）患者，尤其在长期治疗中，不能排除不良反应的发生。因此，对心力衰竭患者，应在考虑其他治疗方法后，才能慎重使用本品，且剂量不应超过5 mg/kg。如果决定给心力衰竭患者使用本品，应在治疗过程中对其进行严密观察。一旦心力衰竭的症状加重或出现新的心力衰竭症状，则应停用本品。 输液反应/过敏反应 本品的过敏反应可在不同的时间内发生，多数出现在输液过程中或输液后2小时内，症状包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛（罕见）、喉头水肿、咽部水肿和低血压。使用本品1-14天后，个别克罗恩病患者出现血清病样反应，症状包括发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌肉痛、多关节痛、手及面部浮肿和/或吞咽困难。如发生过敏反应，应立即采取治疗措施。发生严重反应时，应停止使用本品。 ATTRACT试验资料显示，一些预防性措施（使用对乙酰氨基酚和/或抗组胺药物）可减少输液反应的发生。为减少输液反应的发生，尤其对以前出现过输液反应的患者，应将输液速度放慢。 自身免疫 使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成，罕见狼疮样综合征。若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。 神经系统 罕见本品及其他TNFα抑制剂与包括多发性硬化症在内的中枢神经系统脱髓鞘疾病（经临床症状新发或加重和/或放射学检查证实）有关的病例。罕见视神经炎和癫痫发作的病例，可能与本品的使用有关。对于曾患有或新近患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者，应在给予本品前权衡利弊。 肝胆系统 在本品上市后经验中观察到非常罕见的黄疸和非传染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例，还出现个别导致肝移植或死亡的肝衰竭病例。应对有肝功能障碍体征和症状的患者评价其肝脏损伤的情况。如患者的黄疸指数和/或谷丙转氨酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停止使用本品，并针对异常情况进行全面检查。与使用其它免疫抑制剂观察到的一样，使用本品的乙肝病毒慢性携带者（即表面抗原阳性者）有出现乙型肝炎再活化的情况。在开始使用本品前和使用本品治疗的过程中，应对乙肝病毒慢性携带者进行适当的评价和观察。 恶性肿瘤 淋巴瘤 所有TNF抑制剂的临床对照试验中，TNF抑制剂组观察到的淋巴瘤发生病例高于对照组。在类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病型关节炎、强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎患者使用本品的临床试验中，本品治疗组淋巴瘤的发生率高于普通人群的预期值，但是罕见发生淋巴瘤。克罗恩病或类风湿关节炎患者，尤其是疾病处于高活动性和/或长期处于免疫抑制剂的治疗下时，即使未使用TNF 抑制剂其发生淋巴瘤的风险也高于正常人（达几倍）。 肝脾T细胞淋巴瘤 在本品上市后的经验中，罕见青少年克罗恩病患者发生肝脾T细胞淋巴瘤的报告。这种罕见的T细胞淋巴瘤具有很强的侵袭性，而且通常会导致死亡。上述所有出现肝脾T细胞淋巴瘤的患者都合用了硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，而且未使用本品经6-巯基嘌呤治疗的克罗恩病患者也有发生肝脾T细胞淋巴瘤的病例。本品与发生T细胞淋巴瘤的相关性尚不明确。 非-淋巴瘤的恶性肿瘤 在一些TNF 抑制剂的临床对照试验中，观察到TNF 抑制剂组出现非-淋巴瘤的恶性肿瘤的病例高于对照组。本品组非-淋巴瘤恶性肿瘤的发生率与普通人群的预期值相似，而对照组的发生率低于预期值。 在一项探索性中重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者使用本品的临床试验评价中，本品组报告发生恶性肿瘤的病例多于对照组。上述患者均有严重吸烟史。 尚未知TNF抑制剂对恶性肿瘤发生的潜在作用。有恶性肿瘤病史的患者接受治疗或发生恶性肿瘤的患者继续治疗时，应慎用本品。 TNFα抑制剂与阿那白滞素合用 在阿那白滞素与TNFα抑制剂依那西普合用的临床研究中，曾观察到严重感染的病例，与单独使用依那西普相比，疗效并未加强。根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良事件的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFα抑制剂合用可能产生类似的不良反应。因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。 疫苗接种 无资料显示接受TNF抑制剂治疗的患者在接种活疫苗后出现接种反应或被感染，但不建议本品与活疫苗同时使用。在ASPIRE研究中，每个治疗组中多价肺炎球菌疫苗的药物浓度增加2倍的患者比例相当，显示出本品不干扰T细胞依赖的体液免疫应答。 如可能，推荐儿童克罗恩病患儿在按照疫苗接种指导原则接种完所有疫苗后再开始使用本品。 请置于儿童不易拿到处。

孕妇 由于本品与除人类和黑猩猩以外种属的TNFα(无交叉反应，因此未进行本品在动物体内的生殖研究。对小鼠使用选择性抑制小鼠TNFα功能活性的类似抗体进行了生育和一般生殖毒性试验，未发现该抗体有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。对药效学动物模型使用剂量为10-15mg／kg的类似抗TNF抗体，可产生最大的药理活性。在动物生殖毒性研究中，剂量达40mg／kg时，未产生不良影响。尚不知本品是否会对胎儿造成危害或影响生育能力。对孕妇，只有在确实需要时，方可给予本品。 哺乳期 尚不知本品是否经母乳排出以及食入后是否全身吸收。由于许多药物和免疫球蛋白可经母乳排出，又因本品对婴幼儿的潜在不良反应，因此应考虑本品对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停止用药。

本品用于4岁以下的青少年类风湿关节炎患者和6岁以下的克罗恩病患儿的研究尚未进行。 对于青少年类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者，使用本品的安全性和有效性尚未确定。 本品用于克罗恩病患儿的药代动力学特性见[药代动力学]。

尚未进行对老年患者使用本品的特定研究。尚未观察到本品的体内分布容积和清除率与年龄的相关性，但由于通常老年人群的感染发病率较高，因此在治疗老年患者时应慎重使用。

单次给药剂量达到20mg/kg时未出现直接毒性反应。

尚未进行特定的药物相互作用研究。 依那西普(TNFα抑制剂)与阿那白滞素(白介素-1自抗剂)合用时可能增加严重感染、嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂(包括本品)合用可能产生类似的不良反应。

临床试验图表类风湿关节炎

经ATTRACT(合并用药治疗类风湿关节炎的抗TNF试验的代码)和ASPIRE(使用本品治疗类风湿关节炎早期发作的活性对照试验的代码)两个多中心、随机、双盲临床试验，对本品的安全性和有效性进行了评价，在试验中可以合并使用稳定剂量的叶酸、皮质类固醇口服制剂(≤10mg／日)和非甾体抗炎药。终点的主要指标为根据美国类风湿学会标准评定症状和体征的减轻、预防关节结构损害和改善身体机能。

在428名活动性类风湿患者(无论是否合用甲氨蝶呤)参加的安慰剂对照ATTRACT试验中，对第3口、54和102周时的疗效进行了评价。入组患者的年龄中值为54岁，患病期中值为8.4年，肿痛关节数中值分别为20和31。约50％患者的身体机能为Ⅲ级。患者被分为安慰剂组、3mg／kg本品组和10mg／kg本品组，分别于第0、2和6周给药，随后每隔4周或8周给药。全部患者在入组前均使用6个月稳定剂量的甲氨蝶呤(剂量中值为15mg／周)，并在试验过程中维持该稳定剂量。

ASPIRE试验评价了1004名未用甲氨蝶呤的早期(患病期≤3年)活动性类风湿关节炎患者在第54周的疗效。入组患者年龄中值为51岁，患病期中值为0.6年，肿痛关节数中值分别为19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周时接受安慰剂、3mg／kg本品或6mg／kg本品，同时合用甲氨蝶呤(在第8周前将剂量优化至20mg／周)。在上述试验中，前3次的输注时间应超过2小时，未出现严重输液反应的患者可以将之后的输注时间缩短，但不得少于40分钟。

START（类风湿关节炎患者接受本品治疗的安全性试验）试验另加评价了本品的有效性和安全性。START试验是一项在活动性类风湿关节炎患者（合用甲氨蝶呤）中进行的随机、双盲、安慰剂对照的安全性研究，本品的剂量为3 mg/kg或10 mg/kg。 所有1084名患者接受甲氨蝶呤和安慰剂（第1组）、3 mg/kg本品（第2组）、10 mg/kg本品（第3组）的治疗。在第0、2和6周以及随后每8周给予本品。第1组接受甲氨蝶呤和安慰剂的患者在第22周转为接受本品3 mg/kg合用甲氨蝶呤治疗。自第22周开始，第2组中治疗22周内无反应（符合预先定义的标准）或反应消失（第22周或之后最初的临床反应消失）的患者以双盲的形式增加本品的剂量。本研究的主要目标是评价在临床实践中有人口统计学意义的类风湿关节炎患者群，首次给予本品合并甲氨蝶呤后的22周内，出现严重感染的相关危险性。在此类人群中评价本品的有效性作为本研究评价的次要目标，研究过程中ACR效果的测定是关键的临床有效性参数。对本品3 mg/kg疗效不佳（无反应或反应消失）的患者（仅第2组），采用本品大于3 mg/kg的按比例升高剂量疗法，通过肿胀关节数和触痛关节数来评价本品的有效性。

临床疗效：

症状和体征的减轻定义为在关节肿痛方面和以下5个标准中的3个都有至少20％的改善，即ACR20。这5个标准是：医师综合评定、患者综合评定、功能／残疾评估、视觉模拟疼痛量表、红细胞沉降速率(ESR)或C-反应蛋白(CRP)。

在ATTRACT试验中，合用甲氨蝶呤的本品全部剂量及疗程组在54周中对症状和体征的改善均达到了美国类风湿学会标准的ACR20(图1)。对症状和体征具有统计学意义的改善(ACR20)可持续至第102周。

图1. 达到ACR20标准的患者比例

在ATTRACT试验中，本品组中达到ACR50和ACR70的患者多于安慰剂组(表3)。在获得显著疗效(定义为6个月维持ACR70的效果)的患者比例上，本品组约为10％，而安慰剂组为0％(p≤0.018)。

在ASPIRE试验中，治疗54周后，在改善患者症状体征达到ACR20、ACR50和ACR 70的比例上，本品各剂量组均显著高于甲氨蝶呤单独用药组(表4)。在获得显著疗效的患者比例上，本品组为15％，而甲氨蝶呤单独用药组为8％(p=0.003)。

放射学检查显示的疗效：

在第54周，通过放射学检查对手部和足部的关节结构损害(侵蚀及关节腔狭窄)进行van der Heijde-modifed Sharp评分，该评分是对手／腕部和足部关节侵蚀数量和程度以及关节腔狭窄程度等结构损害进行评价的一种合成分数。

在ATTRACT试验中，约80％患者有放射学对照资料，结果列于表5。在第54周获得的具有统计学意义的防止关节损害发展的疗效可持续至第102周。

在ASPIRE试验中，90％以上患者有至少2个可评价的放射学影像资料。在第30和54周(表6)，可观察到本品+甲氨蝶呤合用组和甲氨蝶呤单用组对关节损害发展的抑制效果分别为97％和86％。在维持关节免于侵蚀的效果上(表7)，本品+甲氨蝶呤合用组(79％)明显优于甲氨蝶呤单用组(57％)。在关节新生侵蚀的患者比例上(表8)，本品+甲氨蝶呤合用组(47％)明显少于甲氨蝶呤单用组(59％)。

身体机能的改善

在ATTRACT试验的102周中，在改善身体机能方面，本品+甲氨蝶呤的各剂量／疗程组的效果明显优于安慰剂+甲氨蝶呤组。经SF-36问卷对与健康相关的生活质量进行了评价。SF-36的8个次级评定并入2个总评分(身体总评分和精神总评分)。在102周中，本品+甲氨蝶呤的各剂量／疗程组与安慰剂+甲氨蝶呤组相比，显示了对身体总评分的明显改善，同时未对精神总评分产生不良影响(表9)。

在ASPIRE试验的54周中，对于根据健康评定问卷评价的身体机能改善方面(表10)，本品全部治疗组(0.7)的疗效显著优于甲氨蝶呤组(0.6)，此差异具有统计学意义(p≤0.001)，同时未对SF-36精神总评分产生不良影响。

本品不与氨甲喋呤合用的资料有限。

类风湿关节炎患者的贫血可由多种因素引起。慢性病性贫血（ACD，或称为慢性炎症性贫血）是类风湿关节炎患者最常见的血液系统疾病。缺铁也是某些类风湿关节炎患者发生贫血的原因，这通常是由长期使用非甾体类抗炎药所导致的胃肠道出血引起。目前尚不明确造成贫血的其他病因（例如 ：营养缺乏、骨髓浸润、溶血），是否比正常人群更常见于类风湿关节炎患者中。ACD是一种典型的轻中度贫血，其具有红细胞正常/血细胞正常和与贫血程度不相符的网织细胞增多反应较低的特点。尽管目前仍未完全明确ACD的病理生理学机制，但是却有大量证据表明它是一种由多种炎性细胞因子对红细胞生成过程的抑制作用所致的免疫性疾病。已有证据证明肿瘤坏死因子-α在慢性炎性疾病（例如 ：类风湿关节炎）中对红细胞生成的抑制起重要作用。

在ATTRACT、ASPIRE和 START三项试验中，对接受本品治疗的类风湿关节炎患者中出现贫血 (血红蛋白<12 g/dL) 和重度贫血 (血红蛋白<10 g/dL)的亚组进行了后综分析。上述三项试验中基线期时患贫血与重度贫血的患者比例分别为 ：32.6%和4.5%。

与安慰剂合用甲氨喋呤的两个亚组的基线期血红蛋白水平对比的结果显示，在第22周时，接受本品合用甲氨喋呤的患者中血红蛋白水平升高1 g/dL及以上的患者比例显著升高 (分别为p>0.001和p>0.01)。与血红蛋白升高2 g/dL及以上的患者比例的显著性差异相似（分别为p>0.001和p> 0.05）（见表11）。

图2显示了在上述三项试验中，从开始治疗至第22周时血红蛋白水平比基线期升高1g/dL及以上的患者比例。在第22周内的各个时间点，本品合用甲氨喋呤组患者的血红蛋白水平比基线期升高1g/dL及以上的患者比例明显多于安慰剂合用甲氨喋呤组 (p<0.001)。在类风湿关节炎相关性贫血患者中，最早可在第2周时观察到这种显著性的改善。

图2. 基线期血红蛋白水平低于12g/dL的患者，在治疗后血红蛋白水平比基线值升高1g/dL及以上的比例（数据来自类风湿关节炎试验）

基线期患贫血的患者从治疗后第2周开始，本品合用甲氨喋呤组中其血红蛋白中位数高于安慰剂组。至第22周，本品合用甲氨喋呤组一直维持着较高的血红蛋白水平。在基线期患重度贫血的患者中也观察到了这种趋势（见表12）。

在这三项类风湿关节炎试验中，对比了各组中患者血红蛋白水平较基线期的增加值达1g/dL时所需的时间（图3）。接受本品合用甲氨喋呤的患者中血红蛋白的增加值（比基线期）达1 g/dL所需的时间明显短于安慰剂合用甲氨喋呤组。

图3. 基线期血红蛋白水平低于12g/dL的患者，在治疗后血红蛋白水平较基线期的增加值达1g/dL时所需的时间（对类风湿关节炎试验的统计分析）

对基线期患有贫血且在治疗第22周达到ACR20效果的患者比例与第22周时血红蛋白水平较基线期的增加值之间的关系进行研究（图4）。ACR20效果与血红蛋白的变化值具有正相关性，当达ACR效果的患者比例达到最大值时，其血红蛋白增加值均达到或超过了1 g/dL 。而且ACRn效果与血红蛋白变化值间具有显著的正相关性。(r = 0.20，p<0.0001)。

血红蛋白的增加值与临床疗效具有显著的正相关性，这点与类风湿关节炎试验中ACR测得结果相一致。尽管在通常情况下，贫血病情的改善与临床反应直接相关，但是在ASPIRE试验的分析中显示，甲氨喋呤单药治疗组与本品合用组相比，治疗后达到ACR20效果的患者间也有差异。在未曾接受过甲氨喋呤治疗的患者中进行的ASPIRE试验可以更准确地比较甲氨喋呤单药治疗与本品合用甲氨喋呤治疗类风湿关节炎和类风湿关节炎相关性贫血的疗效。ASPIRE试验的数据分析显示，即使是在达到ACR20效果的患者中，本品合用甲氨喋呤组比甲氨喋呤单药组能更显著地改善贫血情况。同样，本品合用甲氨喋呤也能显著改善未达到ACR20效果患者的贫血情况。以上说明，本品可能通过其他的和/或与甲氨喋呤不同的机制起作用，而且这些途径可能与达到ACR效果的途径不同。

使用HAQ评价患者的身体机能。用SF-36评分来评价与健康相关的生活质量。

图4. 接受本品治疗的患者在第22周时达到ACR20效果的比例与血红蛋白（g/dL）较基线期增加值的关系

注：每个柱形图覆盖了各个治疗组，代表安慰剂合用甲氨蝶呤组以及本品合用甲氨蝶呤组的患者。

基线期贫血患者的血红蛋白水平与HAQ分数间具有负相关性 (r = -0.12，p<0.001) 。第22周时血红蛋白的增加值与HAQ评分的增加值也具有显著的相关性(r = 0.20，p<0.001)。HAQ评分较基线期的中位数变化值与血红蛋白较基线期变化值的关系见图5。血红蛋白较基线期的增加值在1 g/dL及以上患者的HAQ评分中位数变化值更高。

图5. 基线期血红蛋白水平低于12g/dL的患者，在第22周时HAQ评分较基线期的中位数变化值与血红蛋白水平较基线的变化值的关系（对类风湿关节炎试验的统计分析）

注：每个柱形图覆盖了各个治疗组，代表安慰剂合用甲氨蝶呤组以及本品合用甲氨蝶呤组的患者。

基线期贫血患者的血红蛋白水平和SF-36 VT（VT：生命活力）评分间有显著的正相关性(r =0.16，p<0.001)。 在第22周时血红蛋白水平高于基线期的患者中，其SF-36 VT评分此时高于基线期的可能性更大。第22周时SF-36 VT评分较基线期的中位数变化值和血红蛋白水平较基线期的变化值之间的关系见图6。血红蛋白较基线期增加值在1 g/dL及以上的患者，其SF-36 VT评分的中位数值较基线期更高。

图6. 基线期血红蛋白水平低于12g/dL的患者，在第22周时SF-36 VT评分较基线期的中位数变化值与血红蛋白水平较基线期的变化值之间的关系（对类风湿关节炎试验的统计分析）

注：每个柱形图覆盖了各个治疗组，代表安慰剂合用甲氨蝶呤组以及本品合用甲氨蝶呤组的患者。

START试验的目标是对比相同的患者采用甲氨喋呤单药治疗与合用本品治疗的疗效。在第22周时安慰剂合用甲氨喋呤组的患者改用本品3 mg/kg合用甲氨喋呤，每8周输注1次。在START试验中，测定了基线期贫血的患者在第0周至第54周内，血红蛋白水平较基线期的增加值在1 g/dL以上的患者比例。图7显示，在基线期患贫血的患者中，第0至第22周内本品合用甲氨喋呤组中血红蛋白水平较基线值增加值在1 g/dL以上的患者比例较高。安慰剂合用甲氨喋呤组的患者于第22周转为本品治疗后，血红蛋白水平较基线期增加值在1 g/dL以上的患者比例大大提高。这说明在使基线期贫血的患者血红蛋白水平较基线期增加1 g/dL以上的方面，本品合用甲氨喋呤的疗效优于甲氨喋呤单药治疗。

图7. 血红蛋白随时间较基线值增加了1g/dL及以上的患者比例

注：第22周时安慰剂组的患者改为接受本品治疗。

国际临床研究参考内容：

通过对中重度活动性克罗恩病[克罗恩病活动指数(CDAI)≥220，≤400]成年患者进行的2个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验对本品单剂量和多剂量给药的安全性和有效性进行了评价。试验中允许患者同时使用氨基水杨酸盐类药物、皮质激素类药物和／或免疫调节剂。

在对108名患者进行的单剂量试验中，在第4周达到临床有效(CDAI降低≥70)的患者比例，安慰剂组为16％(4／25)，而5mg／kg本品组为81％(22／27)；达到临床缓解(CDAI<150)的患者比例，安慰剂为4％(1／25)，而5mg／kg本品组为48％(13／27)。

在多剂量试验（ACCENT I）中，573名患者在第0周接受了5 mg/kg 本品。在第2周时，经研究者评定为临床有效（CDAI降低≥25%，且≥70）的患者被随机分为3组 ：安慰剂维持治疗组于第2和6周及以后每8周接受安慰剂治疗 ；5 mg/kg维持治疗组于第2和6周及以后每8周接受5 mg/kg本品治疗 ；10 mg/kg维持治疗组于第2和6周接受5 mg/kg本品，以后每8周接受10 mg/kg本品治疗。对最初的输注治疗无反应的患者与有反应的患者分别进行随机分组。无治疗反应的患者也被随机分入上述3组中。

试验终点为第30周临床缓解(CDAI<150)的患者比例和54周内疗效消失的时间。在试验的第6周后，允许患者逐渐减少皮质激素的用量。在所有随机分组的患者中，以于第2周经研究者评定为临床有效的亚组作为主要终点分析和多数次要终点分析的基础。对治疗有反应但随后临床疗效消失的患者，可从第14周起转入活性药物组再次治疗，本品的剂量比最初随机的高5 mg/kg。

在第2周时，58%（335/573）的患者经研究者评定为临床有效。第2周被评定为无反应的患者中，有54.7%于第14周达到了临床有效。所有患者中累计共80.5%在第14周达到临床有效。

在第30周时，5 mg/kg本品维持治疗组和10 mg/kg 本品维持治疗组临床缓解的患者比例明显高于安慰剂维持治疗组（图8）。第30周时，本品合用维持治疗组中达到临床缓解的患者比例显著高于安慰剂维持组（分别为42%和21% ；p<0.001）。第54周时也观察到类似的结果（本品合用治疗组有33%的患者达到了临床缓解，安慰剂治疗组为14%，p<0.001）。

图8. 在所有参加随机分组的临床有效患者中，第30周达到临床缓解（CDAI<150）的患者比例

本品维持治疗组的疗效持续时间明显长于安慰剂维持治疗组（p<0.001，图9）。本品合用组的疗效持续时间中值是46周，而安慰剂维持治疗组为19周。各组分别比较，5 mg/kg和10 mg/kg本品维持治疗组疗效消失均显著晚于安慰剂维持治疗组（分别为p=0.002和p<0.001）。疗效消失的中位时间 ：5 mg/kg组为38周，10 mg/kg组为54周。

在每8周给予5 mg/kg 本品的维持治疗组疗效消失的患者中，有89%（50/56）在给予10 mg/kg本品后恢复疗效。

图9. 54周内疗效未消失患者比例的Kaplan-Meier评估

对于在基线时使用皮质激素和在第30周未使用皮质激素的患者，本品维持治疗组临床缓解的比例分别为31%(5 mg/kg)和37%(10 mg/kg)，而安慰剂组为11%（p=0.001）。第54周时，5mg/kg和10mg/kg本品维持组中到达临床缓解未使用皮质激素的患者比例分别为24%和32%，安慰剂维持治疗组为9%（5mg/kg本品维持治疗组p=0.029，10mg/kg本品维持治疗组p=0.002）（图10）。在基线时，使用皮质激素患者的用药剂量中值为20 mg/日，到第30周时，安慰剂组患者这一剂量中值降低为10 mg/日，而本品维持治疗组患者这一剂量中值降低为0 mg/日，表明有至少50%的本品组的患者可以停止使用激素类药物。

图10. 在参加随机分组的所有临床有效患者和基线期使用皮质激素的患者中，第54周达到临床缓解（CDAI<150）且未使用皮质激素的患者比例

第54周时处于持续缓解（即 ：在第30和54周时均处于临床缓解）且在第54周前的3个月内未使用皮质激素的病例数和比例进行了统计，在10 mg/kg本品维持治疗组（28.6% ；p=0.002）和本品合用治疗组（23.2% ；p=0.005）中，达到持续缓解且未使用激素类药物的比例显著高于安慰剂维持治疗组（5.7%）。5 mg/kg本品维持治疗组中达到持续缓解且未使用激素类药物的比例在数值上高于安慰剂维持治疗组（分别为17.9%和5.7%），但治疗组间的差异具有统计学意义。

在335名被随机分组的有效患者中，有49名在基线时有粘膜溃疡形成的患者参加了内窥镜检查的研究。在5 mg/kg本品给药3次后分别使用本品和安慰剂进行维持治疗的第10周时，本品组[31%(10/32)]经内窥镜检查证实的粘膜愈合比例明显高于安慰剂组[0%(0/17)](p=0.01)。在第54周时，随机分入本品维持治疗组的26名患者（包括再次治疗的数据）中13例（50%）显示粘膜愈合，安慰剂维持治疗组的14名患者中1例（7%）显示粘膜愈合（p=0.007）。将第10和54周一起评价时，与安慰剂维持治疗组无粘膜持续愈合病例相比，5 mg/kg和10 mg/kg本品维持治疗组中黏膜持续愈合的患者更多（分别为18%和33% ；p=0.033）。

采用SF-36和炎性肠病疾病专项问卷（IBDQ）来评价与健康相关的生活质量改善。第30周时，5 mg/kg（分别为24和12分 ；p=0.015）和10 mg/kg（分别为30和12分 ；p=0.001）维持治疗组相对于基线期IBDQ评分的改善中值均显著高于安慰剂维持组。第54周时，5 mg/kg（分别为21和3分 ；p=0.015）和10 mg/kg（分别为28和3分 ；p<0.001）维持治疗组相对于基线期IBDQ评分的改善值均显著高于安慰剂维持治疗组。

采用SF-36评价生活质量也有统计学上的显著改善。第30周[5 mg/kg和10 mg/kg本品维持治疗组分别为5.6分(p=0.002)和5.0分(p=0.001)，安慰剂维持治疗组为1.3分]和第54周[5 mg/kg和10 mg/kg本品维持治疗组分别为4.4分(p=0.014)和5.0分(p=0.001)，安慰剂维持治疗组为1.0分]时，本品的两个维持治疗组的SF-36身体总评分相对于基线期的改善中值均显著高于安慰剂维持治疗组。第54周时，10 mg/kg本品维持治疗组中SF-36精神总评分显著高于安慰剂维持治疗组（分别为4.6和0.2分，p=0.031），在5 mg/kg本品维持治疗组中也观察到了类似的趋势（分别为2.8和0.2分，p=0.072）。

54周内，参加随机分组的有效患者中，5 mg/kg 本品维持治疗组的平均住院病例数比安慰剂维持治疗组少39%（每100名患者中分别有20和33例），10 mg/kg本品维持治疗组比安慰剂维持治疗组少42%（每100名患者中分别有19和33例）。54周内，5 mg/kg本品维持治疗组中进行手术/处理的平均病例数比安慰剂维持治疗组少11%（每100名患者中分别有58和65例），10 mg/kg本品维持治疗组比安慰剂维持治疗组少48%（每100名患者分别有34和65例）。

在所有参与随机分组的患者中，在54周内进行克罗恩病相关手术的平均病例数5 mg/kg本品维持治疗组比安慰剂维持治疗组少38%（每100名患者中分别有8和13例），10 mg/kg本品维持组比安慰剂维持治疗组少31%（每100名患者分别有9和13例）。

通过对瘘管形成至少3个月的瘘管性克罗恩病成年患者进行的2项随机、双盲、安慰剂对照试验，对本品的安全性和有效性进行了评价。在研究中，允许患者同时使用皮质激素、5-氨基水杨酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和/或乙酰唑胺。

在第1项试验中，有94名患者在第0、2和6周接受安慰剂或本品治疗。此项试验临床有效的指征为在未增加药物或手术治疗的情况下，在连续至少2次回访中，克罗恩病患者轻压引流的肠外瘘数量没有增加。试验中观察到5 mg/kg本品组（p=0.002）和10 mg/kg本品组（p=0.021）临床有效的患者比例分别为68%(21/31)和56%(18/32)，而安慰剂组为26%(8/31)。本品组患者的显效时间中值和疗效持续时间中值分别为2周和12周。本品组瘘管全部愈合的患者比例为52%，而安慰剂组的比例为13%(p<0.001)。

在第2项试验(ACCENT II)中，共306名伴有引流性肠外瘘（肛周或腹部）的患者在第0、2和6周接受了5 mg/kg本品的治疗。患者还可能同时伴有直肠阴道瘘。第10周和14周都有疗效的患者在第14周被随机分组，在第14周以及随后每8周（直至第46周）接受安慰剂或5 mg/kg本品的维持治疗。

试验的终点为从随机分组直至疗效消失的时间。在所有随机分组的患者中，以于第14周经研究者根据第10和14周的评分定为临床有效的亚组作为主要终点分析和多数次要终点分析的基础。在试验中，允许患者从第6周后逐渐减少皮质激素的用量。从第22周开始，对最初的治疗有反应但随后其瘘管疗效消失的患者，可从随机分配的安慰剂组转入每8周给予5 mg/kg本品组；或从随机分配的本品组转入每8周给予10 mg/kg本品组。

在第14周时，有282名患者参加了随机分组试验，其中87%有肛周瘘，14%有腹瘘，9%有直肠阴道瘘。这些患者中有98%和94%曾分别使用过免疫抑制剂和抗生素。

在第14周时，69%（195/282）的患者有效，本品维持治疗组的疗效持续时间（中值大于40周）明显长于安慰剂维持治疗组（中值为14周，p<0.001)（图11）。在第30周时，本品组无引流性瘘管的患者比例为48%（46/96），安慰剂组为27%（26/98，p=0.002)。此显著性差异持续至第54周，此时，本品组无引流性瘘管的患者比例为36%（33/91），安慰剂组为19%（19/98，p=0.009)。

图11. 疗效持续的患者比例

对于在基线时存在瘘管的患者，有92%（482/524）的肛瘘、84%(66/79)的腹瘘和58%(18/31)的直肠阴道瘘在试验的任何阶段愈合。在维持治疗试验中，本品组（40周）患者3种瘘管愈合后的持续时间中值约为安慰剂组（23周）的2倍。本品组患者直肠阴道瘘愈合后的持续时间中值为46周，安慰剂组为33周。

在因瘘管疗效消失而从5 mg/kg本品组转到10 mg/kg本品组的21名患者中，12人（57.1%）再次获得瘘管疗效。

在第30周时，本品组对CDAI(P=0.004)和IBDQ(P=0.002)评分的改善优于安慰剂组，此改善可持续至第54周。

在所有时间点，本品组患者皮质激素平均日剂量的减少量均大于安慰剂组。

本品组（0.11次/人）患者住院次数平均值较安慰剂（0.31次/人）组低65%，本品组（0.65次/人）患者进行手术/处理的次数平均值较安慰剂（1.26次/人）组低48%。

在所有随机分组的患者中，本品维持治疗组进行疾病相关手术的平均次数较安慰剂维持治疗组少80%（每名患者进行手术的平均次数分别为0.03和0.15 ；p=0.019）。

在1项随机、单剂量、多中心治疗21名活动性克罗恩病患儿的2期临床试验中和1项随机、多剂量、开放性、多中心治疗112名克罗恩病患儿的3期临床试验中评价本品在单剂量和多剂量下的有效性和安全性。儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）用于评价临床有效，疗效持续时间和临床缓解。PCDAI百分是下述因素之和（分值越高，病情越重）：治疗前症状（0-30分）、实验室检查（0-20分）、体检结果（0-20分）、肠外症状（0-10分）及生长测量评分（0-20分）。一项3期试验（REACH）的患者，其年龄在6-17岁之间（平均13.0岁），患有中重度活动性克罗恩病（平均PCDAI为40）且对常规疗法效果不佳。REACH试验中的所有患者均需使用稳定剂量的6-巯基嘌呤、乙酰唑胺或甲氨蝶呤（其中35％的患者在基线期接受过皮质激素治疗）。

单次给予本品后的20周内，参加单剂量2期试验的全部21名患者都达到了临床有效（CDAI降低≥70或PCDAI≥10），其中有10名患者（47.6％）达到临床缓解（CDAI降至150以下或PCDAI降至10以下）。在本品的3个剂量（1、5或10 mg/kg）组中，5 mg/kg和10 mg/kg组的多数患者达到了临床缓解（分别为 ：1 mg/kg组16.7%， 5 mg/kg组57.1%，10 mg/kg组62.5%）所有7名造瘘患者在随诊中至少1次评价为瘘口关闭。

多剂量3期临床试验（REACH）中，112名患者在第0、2、6周接受5 mg/kg的本品。在第10周判断有临床反应的患者被随机分入每8周给药组或每12周给予5 mg/kg本品的维持治疗组。如果在维持治疗过程中反应消失，允许患者接受高剂量给药或缩短给药间隔。主要终点是第10周达到临床反应患者的比例。次要终点是在54周内的临床反应、临床缓解、较基线期使用皮质激素患者的激素剂量变化、身高的改善情况、生活质量。可从PCDAI评分中可得到瘘管数，其直肠外子评分的分值为0、5、10。“无瘘，无症状的赘”评为0分，“有1-2个无痛的轻压引流性瘘管，”评为5分，“有活动性脓肿或压痛的引流性瘘管”评为10分。完全性瘘缓解是指瘘管评分从基线期的5或10分下降至0分，瘘缓解是瘘管评分从基线期的10分下降至5分。

REACH试验中，在第10周有88.4%（99/112）的患儿达到临床反应，而成人（在ACCENT1试验中）为66.7%（128/192）。临床缓解比例相似，在第10周本试验为58.9% (66/112)，而成人（在ACCENT1试验中）为39.1% (75/192) 。

2个维持治疗组在第30周和45周时达到临床反应的患者比例见图12。在第30周时，每8周给药组（73.1%，38/52）达到临床反应的患者比例明显高于每12周给药组（47.1%，24/51；p=0.007）。在54周时，每8周给药组达到临床反应的患者比例也明显高于每12周给药组（33.3%，17/51；p=0.002）。

图12. 治疗54周内达到临床反应的患者比例

在第30周时，每8周维持给药组达到临床缓解的患者比例(59.6%，31/52)明显高于每12周给药组(35.3%，18/51 ；p=0.013)。在第54周时，每8周维持给药组达到临床缓解的患者比例(55.8%，29/52)也明显高于每12周给药组(23.5%，12/51 ；p<0.001)（图13）。

图13. 治疗54周内达到临床缓解的患者比例

REACH试验中在第10、30、54周时，皮质激素日剂量较基线期变化显著（图14）。第30周时，在本试验基线期使用激素的患者中，每8周维持给药组达到临床缓解并且不使用皮质激素的比例为45.8% ，每12周给药组为33.3%。第54周时，两组中达到临床缓解并且不使用皮质激素的患者比例差异增大，每8周组为45.8% ，每12周组为16.7%。

在每8周和12周给药的本品维持治疗组中，22名基线时存在瘘管的患者中分别有63.6% (14/22)，59.1% (13/22) 和68.2% (15/22)的患者在10、30和54周达到了完全性瘘管缓解。在第54周，每8周给药组的基线期存在瘘管的患者中80% (8/10)达到了完全性瘘管缓解，而每12周给药组为58.3% (7/12)。每8周给药组的基线期无瘘管患者中，在54周内有3例出现瘘管的报告，每12周给药组中有6例。在第54周，持续接受本品治疗的上述9名患者中，8名患者达到瘘管缓解(7例达到完全缓解，1例达到缓解)。

图14. 基线期使用激素的患者在54周内使用与强的松等效的口服激素日剂量

利用IMPACT III评分衡量患者的生活质量（使用炎症性肠病患儿专用的QOL调查表）。患者为北美人群，在第10、30、54周时IMPACT III评分变化的均值（负值表示改善）分别为-23.9，-21.1和-24.3，与基线期相比都具有显著差异（p<0.001）。

z-分值表示患儿的身高与同年龄、同性别预期值的偏差。人口研究表明试验基线期的平均z-分为-1.6。第30周和54周时z-分变化的均值分别为0.3和0.4，比基线期有明显的改善(p<0.001) 。至第54周，在每8周接受本品5 mg/kg治疗的骨龄延迟儿童（基线期n＝23）中， z-分改善的标准差至少为1/2的有43.5%， z-分改善的标准差至少为1的有13.0％。

2项对活动性强直性脊柱炎（Bath强直性脊柱炎活动性指数BASDAI≥4且脊柱痛≥4）患者进行的多中心、双盲、安慰剂对照研究，对本品的安全性和有效性进行了评价。疾病活动性经ASAS（强直性脊柱炎评估）20疗效标准和/或BASDAI进行评价，身体功能经Bath强直性脊柱炎功能性指数（BASFI）进行评价，轴向运动范围经BASMI和/或扩胸临床测定进行评价，与健康相关的生活质量经SF-36进行评价。

第一项研究评价了本品对70名经传统治疗无效或不耐受的活动性强直性脊柱炎患者的疗效。在3个月的双盲期，患者在第0、2和6周分别接受5 mg/kg本品或安慰剂给药，每组35名患者。从第12周开始，安慰剂组患者转为接受5 mg/kg本品给药。随后，全部患者每6周接受1次5 mg/kg本品给药，直至第54周。此项研究的结果与其他8项研究者发起的对169名活动性强直性脊柱炎患者进行的研究结果相似。在第54周评价1年的有效率。随后，从第54周至102周，患者可接受长期开放性的持续治疗。

使用本品治疗对症状和体征的改善可由BASDAI评分进行评价。与基线时相比，本品组BASDAI评分降低50%的患者比例为57%，而安慰剂组为9%（p<0.01）。此改善在第2周即可观察到，并可持续至第102周。

在第12周时，本品组患者在BASFI方面的改善明显优于安慰剂组(分别为-2.1和-0.1 ；p<0.01)，SF-36身体总评分的改善也明显优于安慰剂组（分别为10.5 和-0.3 ；p<0.01），且可持续至第102周。

在第二项研究(ASSERT)中，279名强直性脊柱炎患者被随机分为2组，在第0、2、6周及以后每6周分别接受安慰剂和5 mg/kg本品，至第24周。第24周时，安慰剂组的患者改为接受5 mg/kg本品，在第24、26、30周及以后每6周接受5 mg/kg本品，直至第96周。本品组的患者继续每6周接受5 mg/kg本品，直至第96周。从36周输注开始至第96周，在连续2次随访中BASDAI评分≥3分的患者可接受7.5 mg/kg本品给药，随后每6周给药，直至第96周。与基线比较，如果患者可达到 ：

1)以下项目中至少3项评分改善≥20%且改善绝对值≥10（ 范围 ：0-100 mm） ：a) 患者综合评价，b)脊柱痛(BASDAI)，c)功能(BASFI)，d)炎症(关于晨僵的最后2个BASDAI问题的平均值) ；

2)其他项目无加重情况发生，患者可被评定为达到ASAS20。

在第24周，对症状和体征的改善可通过达到ASAS20疗效的患者比例进行评价，本品组为61%，而安慰剂组为19%(p<0.001)。此改善可在第2周被观察到，并持续至第102周。在第102周，从安慰剂转为接受本品治疗的患者中达到ASAS20的比例与本品组相似。

在第24周，本品组达到显著疗效(定义为4个ASAS20疗效参数均小于20)的患者比例为22%，而安慰剂组为1%(p<0.001)。

与基线相比的轴向运动范围改善中值由BASMI进行评价，在第24周时，本品组为1.0，而安慰剂组为0.0(p=0.019)。本品组此改善可维持至第102周。在第102周，从安慰剂转为接受本品治疗患者的BASMI改善与本品组相似。在第24周时，与基线相比的本品组扩胸改善百分比中值为17%，而安慰剂组为0%(p=0.037)。本品组扩胸改善可持续54周，且此改善可维持至第102周。在第102周，从安慰剂转为接受本品治疗患者的扩胸改善与本品组相似（表15）。

从基线至第24周的身体功能改善中值由BASFI进行评价，本品组为1.7，而安慰剂组为0.0(p<0.001)。本品组BASFI的改善持续至第102周。在第102周，从安慰剂转为接受本品治疗患者的BASFI评分改善与本品组相似。且第24周时，本品组中47.5%的患者BASFI比基线期有2分及以上的改善。在第102周，上述患者中的80.9%改善仍持续，说明接受本品治疗患者的身体功能可持续改善。

与基线相比，第24周时本品组SF-36 PCS评分的改善中值为10.2，而安慰剂组为0.8（P<0.001）。本品组MCS未加重。本品组SF-36 PCS评分的改善持续至第102周。在第102周，从安慰剂转为接受本品治疗患者的SF-36 PCS评分改善与本品组相似。

在评估英夫利西单抗安全性和有效性的 3 项随机、双盲、安慰剂对照研究中，受试者为 18 岁及 18 岁以上的慢性、稳定性斑块型银屑病患者，其体表面积（BSA）10%且银屑病面积和严重程度指数评分（PASI）12，适合系统治疗或光疗。点滴状、红皮病型或脓疱型银屑病患者被排除。研究期间不允许患者接受其它银屑病治疗，但在研究开始 10 周之后可以在面部和腹股沟处使用弱效外用糖皮质激素。

研究 I（EXPRESS）在 378 例适合接受光疗或系统治疗的斑块型银屑病患者中评价了英夫利西单抗的诱导和维持疗法的有效性和安全性。患者在第 0、2 和 6 周输注 5mg/kg 英夫利西单抗或安慰剂，随后每 8 周接受一次维持治疗（安慰剂组至第 22 周；英夫利西单抗组至第 46 周）。在第 24 周时，安慰剂组患者交叉接受英夫利西单抗诱导治疗（5mg/kg），然后每 8 周接受一次维持治疗。在 46 周内，最初被随机分配为接受本品治疗的患者继续每隔 8 周使用剂量为 5mg/kg 的英夫利西单抗。所有治疗组的基线 PASI 评分中位值为 21，基线的静态医生整体评估（sPGA）为中度（52%的患者）、显著（36%的患者）、重度（2%的患者）。此外，75%患者的 BSA>20%。

71%患者过去接受过系统治疗，82%接受过光疗。

研究 II（EXPRESS II）评估了 835 例接受安慰剂或 3mg/kg 和 5mg/kg 剂量英夫利西单抗患者的有效性和安全性。在第 0、2、6 周的诱导期对他们进行评估。第 14 周时，将每个英夫利西单抗给药组的患者随机分为接受维持治疗的给药组（每 8 周给药一次）和按需要治疗的给药组（PRN），治疗持续到 46 周。第 16 周时，安慰剂组交叉至英夫利西单抗诱导治疗组（5mg/kg），之后进入到每 8 周的维持治疗（5mg/kg）。在所有治疗组中，基线 PASI 评分中位值为 18，63%患者的 BSA>20%。55%的患者过去接受过系统治疗，64%的患者曾接受过光疗。

研究 III（SPIRIT）评价了 249 例曾经接受过补骨脂素联合紫外线照射（PUVA）或其它系统治疗的银屑病患者。这些患者在第 0、2、6 周随机接受安慰剂或者剂量为 3 mg/kg 或 5 mg/kg 的英夫利西单抗治疗。在 26 周时，sPGA 评分为中度或显著的患者（得分不低于 3 分，分数范围是0~5 分）接受随机剂量的一次额外治疗。在所有治疗组中，基线 PASI 评分的中位值为 19，基线sPGA 的评分是中度（62%患者）、显著（22%）、严重（3%）。此外，75%患者的 BSA >20%。

入组研究的患者中有 114 人（46%）在 26 周时使用了额外剂量的药物。

在研究 I、II 和 III 中，在第 10 周时主要终点为达到 PASI75（PASI 评分自基线改善 75%）的患者比例。在研究 I 和研究 III 中，另一种评价结果用 sPGA 评估包括达到清除或最轻患者的比例。sPGA 是一种包含 6 个类别，评分范围从 5=严重至 0=清除来表示医生根据厚度、红斑和鳞屑来评估银屑病严重程度。治疗成功被定义为清除或最轻，包括无斑块突起或斑块突起很轻，皮疹呈淡红色，<5%的斑块上无或覆盖细小鳞屑。

研究 II 还根据相对性医生整体评估（rPGA）标准评估了达到清除或最小的患者百分比。

rPGA 以基线水平为基础，它包含 6 个类别，评分范围从 6=严重至 1=清除。总体病变的分级依据是皮疹面积占全身体表面积的百分比，以及厚度、鳞屑和红斑的程度。治疗成功被定义为清除或最轻，好转的标志是表现为粉红色或色素沉着的显著改善（接近正常的皮肤纹理；可能存在某些红斑），这些研究的结果如表 13 所示。

表 13：银屑病研究 I、II、III 中，在 10 周时达到 PASI75 的患者的百分率和医生整体评估达到治疗“成功”的百分率研究 I 里，对于银屑病皮疹面积更广泛且接受过光疗的患者亚组，使用 5mg/kg 英夫利西单抗的患者有 85%在第 10 周时达到了 PASI75，而安慰剂组的相应数据为 4%。

研究 II 里，对于银屑病皮疹面积更广泛且接受过光疗的患者亚组，使用 3mg/kg 和 5mg/kg 英夫利西单抗的患者有 72%和 77%在第 10 周时达到了 PASI75，而安慰剂组的相应数据为 2%。研究II 里，对于银屑病皮疹面积更广泛，但不能耐受光疗或光疗治疗失败的患者，使用 3mg/kg 和5mg/kg 英夫利西单抗的患者有 70%和 78%在第 10 周时达到了 PASI75，而安慰剂组为 2%。

在研究 II 中，研究者对 3mg/kg 和 5mg/kg 剂量组的 292 和 297 例英夫利西单抗治疗患者进行了有关疗效维持时间的评估。根据第 10 周的 PASI 疗效和研究地点对患者进行分层，自第 14 周开始，再次将本品治疗组的患者随机分为两组，让患者接受每 8 周维持治疗或按需治疗（PRN）。

相对于按需治疗的患者而言，每 8 周接受维持治疗的患者在 50 周达到 PASI75 比例更高，而且每 8 周给药 5mg/kg 组具有更好的疗效。图 5 显示了这些结果。英夫利西单抗的血清浓度在第 46周降到谷底，在每 8 周给药组中，5mg/kg 组有 54%的患者达到 PASI75，而 3mg/kg 组为 36%。在每 8 周给药 3mg/kg 的患者中，达到 PASI75 的患者比例低于 5mg/kg 给药组，且可检测到的血清英夫利西单抗的患者比例也较低。

产生这种现象的部分原因可能与抗体产生率较高有关。此外，对于第 10 周取得疗效的患者，每 8 周输注 5mg/kg 英夫利西单抗可以让患者的疗效维持更长时间。无论是每 8 周维持治疗还是按需治疗，各患者亚组的疗效均有随时间下降的现象。在研究 I 为期 50 周的时间内，每 8 周使用5mg/kg 英夫利西单抗的维持给药组所取得的结果与研究 II 的结果相似。

未曾在斑块型银屑病患者中评价英夫利西单抗治疗超过 50 周的疗效和安全性。^[2]

药理作用 本品为人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNFα的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNFα与受体结合，从而使TNF失去物活性。TNFβ（淋巴毒素α）是一种与TNFα利用相同受体的细胞因子，但本品并不抑制TNFβ的活性。TNFα的生物活性包括 ：致炎细胞因子，如白介素-1和白介素-6(IL) ；增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达粘附分子以增强白细胞迁移 ；活化嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能活性 ；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质以及诱导滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶。在体外和体内试验中，表达透膜TNFα的细胞与本品结合后可被溶解。在利用人体纤维母细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和上皮细胞进行的多项体外生物检测中，本品均可抑制TNFα的功能活性。抗TNFα的抗体可降低小绢猴结肠炎模型的疾病活动性。在用鼠类胶原诱导性关节炎模型进行的试验中，抗TNFα抗体还可减轻滑膜炎和关节侵蚀。对由人体TNFα表达所致的多关节炎的转基因小鼠，本品可预防该疾病的发生，且对已患病的小鼠，在给药后可使被炎症侵蚀的关节恢复。在体内试验中，本品可与人体TNFα迅速形成稳定复合物，从而使TNFα失去生物活性。 在类风湿关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNFα。对于类风湿关节炎，本品可减少炎性细胞向关节炎症部位的浸润 ；减少介导细胞粘附的分子[内皮细胞选择素、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)]的表达 ；减少化学诱导作用[白介素8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白（MCP-1）]及组织降解作用[基质金属白酶（MMP）1和3]。克罗恩病和类风湿关节炎患者经本品治疗后，血清中白介素-6（IL-6）和C-反应蛋白（CRP）的水平降低。经本品治疗的患者，其外周血液淋巴细胞在数量上或对促有丝分裂作用的增生反应（体外试验）上，较未接受治疗的患者并无显著降低。经本品治疗的银屑病型关节炎患者中，其T细胞和滑膜内血管的数量下降，银屑病皮肤病变和滑膜内巨噬细胞的数量下降。 首次给药后，在基线期、第3天、第10周时，对损伤皮肤进行的活组织检查表明本品会改变斑块型银屑病组织病理学特征。本品能降低皮肤厚度和炎症细胞的渗入，下调淋巴细胞抗原（CLA）阳性的表皮活化炎症细胞的表达，包括CD3-、CD4-、CD8-阳性的淋巴细胞，下调CD1阳性的表皮黑素细胞的表达。 对使用本品4周后结肠的组织学研究显示了TNFα检出浓度较使用前有显著降低。克罗恩病患者使用本品治疗后，也可观察到炎症反应标记物C-反应蛋白(CRP)血清浓度的显著降低。使用本品后，患者体内的淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞数量趋向正常，对外周血白细胞总数的影响极小。相对未使用本品治疗的患者，使用本品治疗后，患者体内的外周血单核细胞（PBMC）因刺激而增生的反应并未减少，且应激后的PBMC在产生细胞因子方面无显著变化。对肠粘膜固有层的活体组织分析显示本品可减少能表达TNFα和γ-干扰素的单核细胞数量。其他组织学研究表明本品可减少炎性细胞向肠内病变部位的浸润以及这些部位炎症标记物的量。 对使用本品的中重度活性溃疡性结肠炎患者，在给药前、第8、30周进行的结肠活组织检查表明本品可促使组织学上的粘膜愈合和粘蛋白表达下降。粘蛋白是组织损害的标志。使用本品治疗8周后炎症因子HLA-DR、CD3+淋巴细胞和中性粒细胞联合明胶酶B、髓过氧化酶水平下调。 首次使用本品治疗后最初的2周内，中重度溃疡性结肠炎患者的血清致炎细胞因子IL-2R、IL-6、IL-8和ICAM水平降低了。这种作用会普遍存在于首次使用本品治疗后的第8-30周。 毒理研究 - 遗传毒性： 在小鼠体内微核试验或沙门菌-大肠埃希菌突变（艾姆斯）试验中，未发现本品有致突变性。在利用人体淋巴细胞进行的试验中，也未观察到染色体畸变。尚不知这些发现对人体的意义。 - 生殖毒性： cV1q是一种与本品类似的抗体，可以抑制小鼠体内TNFα的活性。采用cV1q进行的生殖毒性研究中，未观察到其对动物生殖能力的影响。 - 致癌性： 利用接受cV1q抗小鼠TNF抗体的小鼠进行的一项重复剂量毒理学研究对该抗体的致癌性进行了评价。试验中，将小鼠分为3组，每周分别接受对照品、cV1q 10 mg/kg或cV1q 40 mg/kg，持续6个月。每周10 mg/kg和 40 mg/kg的小鼠剂量分别为克罗恩病患者用药剂量（5 mg/kg）的2倍和8倍。结果显示cV1q对小鼠未产生致癌性。

单次静脉输注本品3-20 mg/kg，最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的分布容积与剂量无关，说明本品主要分布于血管腔隙内。类风湿关节炎治疗剂量为3 -10 mg/kg和克罗恩病治疗剂量为5 mg/kg时的药动学结果中值显示，本品半衰期为7.9-9.5天。 每次治疗中，在本品首剂给药后的第2和6周重复输注，可以得到预期的药-时曲线。继续重复给药，未出现全身性蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体重分组中有明显差异。