托拉塞米

中文名称：托拉塞米

中文别名：1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲;N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺;花青素提取物;托拉塞米

英文名称：torasemide

英文别名：Torsemide;DEMADEX;GJ-1090;Luprac;TORADIUR;LUPLAC;Torasemide;JDL-464;Unat;TOREM;AC-4464;

托拉塞米CAS号：56211-40-6

分子式：C16H20N4O3S

结构式：

分子量：348.42000

精确质量：348.12600

PSA：108.57000

LogP：4.46550

外观与性状：结晶固体

密度：1.283 g/cm3

熔点：163-164ºC

折射率：1.594

储存条件：Store in original container in a cool dark place.

海关编码：2935009090

危险类别码：R36

安全说明：S26; S37/39

RTECS号：UT7938000

危险品标志：Xi^[1]

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，于1993年在德国上市，次年在美国上市。20多年临床应用证实，托拉塞米适应证广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。

托拉塞米为高效髓袢利尿药，作用于髓袢升支粗段，抑制髓质部及皮质部对Cl的重吸收引起利尿，通过阻止髓袢升支粗段对Cl、Na的主动重吸收而发挥利尿及排钠作用，其排尿量、排Na及Cl量与药物剂量线性相关。与呋塞米相比，托拉塞米利尿作用起效快、作用持续时间长、排钾作用弱，10～20mg托拉塞米的利尿作用相当于40mg呋塞米、1mg布美他尼。作用强度至少是呋塞米的2倍。^[2]

人体试验证实，10mg托拉塞米的利尿作用与20～40mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼（bumetanide）相当，其利尿阈剂量2.5mg。口服后40min至数小时内利尿作用明显，尿量呈剂量依赖性增加，4h内达利尿高峰，随后药效减弱，但降压速度明显慢于呋塞米。健康人静脉和口服用药，作用可维持6～8h。

托拉塞米抑制亨氏袢对Na+和c1-的重吸收，而远端肾段不能完全代偿，故产生排Na+和利尿作用。排Na+的阈剂量为2.5mg。治疗剂量范围内，尿Na+和托拉塞米的排泄速率之间呈对数一线性反应曲线。Fowler等[5]报道，该品20mg显著增加各时间段和24h的总排Na+量，而该品10mg或呋塞米40mg仅在前4h内明显增加排Na+量。Knauf等报道，健康志愿者静注20mg托拉塞米，1h内开始排Na+，l～2h达高峰，6h内Na+排出最多，此后排Na+减少，低于基础排Na+量

托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿剂。托拉塞米缺乏在近曲小管对磷或糖类的重吸收活动，而K+的重吸收也在近曲小管，由此推测排K+量减少。另一方面，也可能与该品的抗醛固酮作用有关，其排K+作用相对弱于其排Na+作用，因此尿Na+/K+增加。呋塞米的排K+作用是该品的3倍。但在临床上监测血K+及尿排K+量，托拉塞米与呋塞米没有显著差异。

Kruck报道，用托拉塞米长期治疗血Mg2+无临床意义的变化，但Knauf等报道，服药后24h内Mg2+的变化直接与排K+有关，因此，目前对Mg2+的作用尚无定论。在托拉塞米作用期间内，尿Ca2+和尿Cl-的丢失与尿Na+的排泄平行。24h内尿Ca2+和cl-的排泄率在托拉塞米10.20mg和呋塞米40mg之间无显著差异，血Ca2+和血cl-无变。对尿酸、尿素、肌酐的排出亦无明显影响。

致癌作用

分别给予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，肿瘤发生率无明显增加，此剂量相当于人用20mg剂量的27-96倍(以mg/kg计)或5-8倍(以体表面积计)。大鼠试验中，高剂量组雌鼠发现肾小管损伤、肾间质炎症，肾腺瘤和肾癌的发生率显著增加，但肿瘤的发生率并未高于历史对照。在动物试验中，其他的利尿剂如呋塞米、氢氯噻嗪在高剂量组亦发现类似的非肿瘤性肾损伤。

致突变作用

在各种体内、体外试验中，托拉塞米及其在人体的主要代谢物均无致突变作用。上述试验包括Ames试验(加或不加S9)、人淋巴细胞染色体畸变试验及姐妹染色单体交换试验，仓鼠骨髓微核畸变试验、小鼠、大鼠的程序外DNA合成试验等。生殖毒性给予25mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用20mg剂量的75倍和13倍)对雌、雄大鼠的生殖能力无影响。给予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用20mg/天的15倍和10倍)和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用20mg/kg/天的5倍和1.7倍)未见胎仔毒性和致畸性。分别给予大鼠4倍或家兔5倍的更大剂量时可见胎儿和母体毒性(平均体重下降，吸收胎盘数增加及延缓胎儿骨化)。^[3]

生殖毒性

雌、雄大鼠剂量为25mg/kg/日时对生殖性能没有不良影响。大鼠剂量为5mg/kg/日或兔剂量为1.6mg/kg/日时无胎毒或致畸作用。大鼠和兔剂量分别大于5倍和4倍时，胎儿和母体平均体重有所下降，胎儿吸收和骨化延迟有所增加。

长期毒性

大鼠口服托拉塞米0.2、1、5和25mg/kg，连续12个月。5mg/kg以上剂量组体重增长受到抑制，总蛋白和CI-降低，BUN增高，病理检查肾脏表面呈颗粒状，肾小管扩张并有细胞浸润和纤维化，25mg/kg组K+有所降低。

狗口服托拉塞米0.01、0.08和0.4mg/kg/天，连续12个月，0.4mg/kg剂量组，雄狗全部有鼻腔干燥。病理检查雄狗0.4mg/kg组和雌狗0.08mg/kg以上组，可见肾小管变性、扩张、细胞浸润、钙沉着和纤维化等。听觉、眼科、生理、肾功能等检查均未见与本品有关的变化。^[4]

托拉塞米口服吸收迅速，1h内血药浓度达峰值，生物利用度为76%～92%。血浆蛋白结合率达99%，表观分布容积为0.2L/kg。经肝脏代谢转化，仅20%原形药经尿排泄，在慢性肾衰患者，托拉塞米肾脏清除率减少，但血浆总清除率不受影响（3倍于肾清除率）。消除半衰期为2～4h，连续用药8～21天对半衰期无明显影响。静脉注射后10min出现利尿作用，1h达高峰，作用维持约6h。^[2]

高血压、慢性充血性心力衰竭、肝硬化腹腹水及肾病综合征等伴发的水肿。^[2]

1、已知对托拉塞米或磺酰脲类药物过敏的患者禁用本品。

2、无尿的患者禁用本品。^[2]

口服，起始剂量为每次10mg（1粒），每日一次，根据病情需要可将剂量增至每次20mg（2粒），每日一次。^[3]

充血性心力衰竭、肾功能衰竭及肾脏疾病所致的水肿：一般初始剂量为10mg，每日早晨一次，口服。以后根据病情调整剂量，一般每日最高不超过200mg。

肝硬化腹水：一般初始剂量为10mg，每日早晨一次口服，与醛固酮拮抗剂或保钾利尿剂同时服用。^[4]

充血性心力衰竭所致的水肿、肝硬化腹水：一般初始剂量为5mg（半支）或10mg（1支），每日一次，缓慢静脉注射，也可以用5%葡萄糖溶液或生理盐水稀释后进行静脉输注；如疗效不满意可增加剂量至20mg（2支），每日一次，每日最大剂量为40mg（4支），疗程不超过一周。肾脏疾病所致的水肿，初始剂量20mg（2支），每日一次，以后根据需要可逐渐增加剂量至最大剂量每日100mg（10支），疗程不超过一周。^[5]

常见不良反应有头痛、眩晕、疲乏、食欲减退、肌肉痉挛、恶心呕吐、高血糖、高尿酸血症、便秘和腹泻；长期大量使用可能发生水和电解质平衡失调。治疗初期和年龄较大的患者常发生多尿，个别患者由于血液浓缩而引起低血压、精神紊乱、血栓性并发症及心或脑缺血引起心律紊乱、心绞痛、急性心肌梗塞或昏厥等，低血钾可发生在低钾饮食、呕吐、腹泻、过多使用泻药和肝功能异常的患者。个别患者可出现皮肤过敏，偶见搔痒、皮疹、光敏反应，罕见口干、肢体感觉异常、视觉障碍。^[3]

1、由于体液和电解质平衡突然改变可能导致肝昏迷，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此类患者最好在医院开始使用本品(或其他任何利尿剂)。为了防止低钾血症和代谢性碱中毒，最好与醛固酮拮抗剂或排钾量小的药物一起合用本品。

2、耳毒性：快速静脉注射其他髓袢类利尿剂或口服本品后曾观察到耳鸣和听力下降(通常可恢复)，不能肯定这些不良反应与本品有关。在动物试验中，托拉塞米在极高的血浆浓度下可观察到耳毒性。静脉注射时，应缓慢注射，时间在2分钟以上，单次用药的剂量不能超过200mg。

3、体液量和电解质耗损：使用利尿剂的患者可观察到电解质失衡、血容量不足或肾前性氮血症，可能会造成以下一种或一种以上的症状：口干、口渴、 虚弱、嗜睡、嗑睡、不安、肌肉痛或痉挛、乏力、低血压、少尿、心动过速、恶心、呕吐。过度的利尿作用可能引起脱水、体液量减少、形成血栓 或栓塞(特别是老年患者)。产生体液和电解质失衡、血容量不足、肾前性氮血症的患者，实验室检查可观察到血钠升高或降低、血氯升高或降低、血钾升高或降低、酸碱水平异常、血尿素氮增加。若发生以上症状，需停用本品直到症状恢复，在低剂量下重新使用本品。

4、对美国进行的对照试验中，高血压患者服用本品(5-10mg/天)6周后，血钾平均大约下降0.1mEq/L。在治疗过程中的任何时间，试验组血钾量低于3.5mEq/L的患者百分率(1.5%)基本与安慰组(3%)相近。服药1年后，患者的平均血钾水平未发生进一步的变化。充血性心衰患者、肝硬化患者或肾病患者服用本品的剂量高于在美国降压试验中的剂量时，剂量依赖性的低钾血症的发生率较高。心血管病患者，特别是使用洋地黄毒苷的患者，利尿剂诱发的低钾血症是引起心律失常的一个风险因素。肝硬化患者、快速给予利尿剂的患者、电解质摄取量不足的患者、同时使用皮质激素类药物或促肾上腺皮质激素类药物的患者发生低钾血症的风险最大。使用托拉塞米的患者需定期监测血钾及其他电解质。

5、其他电解质：

(1)钙：健康志愿者单次使用本品后尿钙排泄量增加，但在对高血压患者的4-6周试验中，患者的血钙水平仅轻度增加。在一项对充血性心衰患者的长期试验中，患者的血钙水平平均1年下降0.10mg/dL(0.02mmol/L)。在使用本品治疗11个月的426名患者中，未将低钙血症作为一项不良反应报道。

(2)镁：健康志愿者单次使用本品后，尿镁的排泄量增加，但在对高血压患者的4-6周试验中，患者的血镁水平只轻度增加。在对高血压患者长期试验中，患者的血镁水平平均1年增加0.03mg/dL(0.01mmol/L)，在使用本品治疗11个月的426名患者中，只有1例低镁血症(1.3mg/dL，相当于0.53mmol/L)，作为一项不良反应的报道。在一项对充血性心衰患者的长期试验中，估计患者平均1年的血镁水平增加0.2mg/dL(0.08mmol/L)，但由于许多患者服用镁补充剂，所以这些数据是混淆不清的。在一项4周的试验中，患者并未使用镁补充剂，托拉塞米5mg、10mg组血镁水平低于1.7mg/dI(0.70mmol/L)的患者百分率分别为6%和9%。

6、血生化：

(1)血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上参数呈剂量依赖性轻度增加。高血压患者连续6周每日服用本品10mg后，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL(0.6mmol/L)，血清肌酐平均增加0.05mg/dL(4mmol/L)，血清尿酸平均增加1.2mg/dL(70mmol/L)。长期服药后以上参数可进一步产生轻度的变化，但停药后均可恢复。使用本品的患者可产生有症状的痛风，但发生率与安慰剂组相近。

(2)血糖：高血压患者每日服用本品10mg，6周后的血糖水平平均增加5.5mg/dL(0.3mmol/L)，在随后1年中，血糖水平进一步增加1.8mg/dL(0.1mmol/L)。在对糖尿病患者的长期试验中，与基值相比，患者的平均空腹血糖水平并无显著变化。有血糖升高的病例报道，但并不常见。

(3)血脂：在美国进行的对高血压患者的短期对照试验中，每天服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血浆总胆固醇水平分别增加4、4和8mg/dL(0.10-0.20mmol/L)，长期服药后症状消失。

(4)在同一项对高血压患者的短期试验中，每日服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血浆甘油三酯水平分别平均增加16、13、71mg/dL(0.15-0.80mmol/L)。在一项长期试验中，患者每日服用本品5-20mg，经1年治疗后，与基值相比，患者的血脂水平并未观察到临床显著变化。

7、在对高血压患者的长期试验中，试验组患者的血红蛋白、红细胞压积及红 细胞数轻度减少，白细胞数、血小板数及血清碱性磷酸酶轻度增加。尽管 有显著的统计学差异，但这些变化在医学上并不具有重要意义。除碱性磷酸酶外，在对其他酐酶的试验中均未观察到有显著变化的趋势。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1、孕妇：本品对大鼠的剂量至5mg/kg/天(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用20mg剂量的15倍和10倍)、对家兔的剂量至1.6mg/kg/天(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用20mg剂量的5倍和1.7倍)未发现胚胎毒性或致畸作用，兔子和大鼠的剂量分别增加4倍和5倍以上时，胎儿和母体的毒性包括平均体重下降、吸收胎增加、胎儿骨化延迟。由于未在孕妇中进行过充分的对照试验，且对动物的生殖毒性试验结果并不总能预示对人体的反应，故孕妇服用本品时必须权衡利弊。

2、哺乳期妇女：目前尚不知本品是否能在人乳汁中分泌。由于许多药物可在人乳汁中分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。

儿童用药：

儿童服用本品的疗效和安全性资料尚未建立，应慎用本品。早产儿服用另一种髓袢利尿剂后，观察到因动脉导管未闭和透明膜病引起的水肿，偶尔与肾钙化作用有关，结石有时在X线片中几乎看不到，但有时呈鹿角形填充在肾盂中。有一些结石可以自行消失，氯噻嗪在与其他髓袢利尿剂合用后高尿钙症的发生率下降。其他患有透明膜病的早产儿服用另一种髓袢类利尿剂后，持续性动脉导管未闭的风险增加，可能与前列腺素E介导作用有关。未对此类患者使用本品进行过研究。

老年用药：

在美国进行的临床试验中，24%的患者年龄在65岁以上，大约4%的患者的年龄在75岁以上，结果显示老年患者服用本品的疗效及安全性与年轻患者相比并未显示与年龄有关的差异。^[3]

使用本品者应定期检查血电解质(特别是血钾)、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。

本品开始治疗前排尿障碍必须纠正，特别对老年病人或治疗刚开始时要仔细监察电解质和血容量的不足和血液浓缩的有关症状。

肝硬化腹水患者应用本品进行利尿时，应住院进行治疗。这些病人如利尿过快，可造成严重的电解质紊乱和肝昏迷。

本品与醛固酮拮抗剂或与保钾药物一起使用可防止低钾血症和代谢性碱中毒。

前列腺肥大的患者排尿困难，使用本品尿量增多可导致尿潴留和膀胱扩张。

在刚开始用本品治疗或由其它药物转为使用本品治疗或开始一种新的辅助药物治疗时，个别人警觉状态受到影响（如在驾驶车辆或操作机器时)。^[4]

1、使用本品者应定期检查电解质（特别是血钾）、血糖、尿酸、肌酐、血脂等。

2、本品开始治疗前排尿障碍必须被纠正，特别对老年病人或冶疗刚开始时要仔细监察电解质和血容量的不足和血液浓缩的有关症状。

3、肝硬化腹水患者应用本品进行利尿时，应住院进行治疗，这些病人如利尿过快，可造成严重的电解质紊乱和肝昏迷。

4、本品与醛固酮拮抗剂或与保钾药物一起使用可防止低钾血症和代谢性碱中毒。

5、前列腺肥大的患者排尿困难，使用本品尿量增多可导致尿潴留和膀胱扩张。

6、在刚开始用本品治疗或由其他药物转为使用本品治疗或开始一种新的辅助药物治疗时，个别患者警觉状态受到影响（如在驾驶车辆或操作机器时）。

7、本品必须缓慢静脉注射，本品不应与其他药物混合后静脉注射，但可根据需要用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。

8、如需长期用药建议尽早从静脉给药转为口服用药，静脉给药疗程限于一周。^[5]

1、原发性高血压患者将本品与b-受体阻断剂、ACE抑制剂及钙通道阻断剂合用。充血性心衰患者将本品可与洋地黄毒苷、ACE抑制剂和硝酸酯盐类合用，均未发现新的或预料之外的不良反应。

2、本品对格列苯脲、华法林与血浆蛋白的结合率，对苯丙香豆素(相关的香豆素衍生物)的抗凝血作用无影响，对地或卡维地洛(血管扩张剂，β-受体阻滞剂)的药动学无影响。健康志愿者将本品与螺内酯合用，后者的肾清除率下降，AUC值增加，但临床经验表明无需调整两药的剂量。

3、由于水杨酸类药物与本品竞争肾小管分泌，所以在与本品全用后，水杨酸高剂量组可观察到水杨酸毒性。尽管未对本品与非甾体抗炎药相互作用进行研究，但上述药物与呋塞米合用后偶尔可导致肾功能障碍。

4、与许多利尿剂一样，吲哚美辛会部分地抑制本品的促尿钠排泄作用。在限制钠摄取(50mEq/天)的患者中可观察到上述现象，但在钠摄正常(150mEq/天)的患者中未观察到此现象。

5、西米替丁和螺内酯对本品的药动学及利尿作用均无影响。同时服用地高辛使本品的AUC值增加50%，但勿需调整本品的剂量。

6、未对全用本品和考来烯胺的人体药物相互作用进行过研究，但在动物试验中，考来烯胺使口服本品的吸收率下降，不推荐两药合用。

7、同时服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量减少，使本品的利尿作用下降。

8、已知其他利尿剂可降低锂的肾清除率，使发生锂毒性的风险增加，所以两类药物合用必须慎重。未对本品与锂合用后的药物相互作用进行过研究。

9、其他利尿剂可增加氨基甙类抗生素和依他尼酸的潜在耳毒性，尤其是肾功能损伤患者情况更为严重，未对本品与上述药物的相互作用进行过研究。^[3]

国内报道，对青光眼过滤性手术前房不形成11例，在给散瞳剂、醋氯酰胺、甘露醇等药物及滤泡处加压绷带治疗无效后给呋塞米20～40mg加入50%葡萄糖注射剂60ml静脉推注，每天1次，用药后2～5天前房形成并很快恢复正常。另一报道，对新生儿一过性高血糖症，当利尿效果差时，逐日增量直至每天160mg静脉注射或内服，可取得好疗效。应用呋塞米肌内注射配合抗生素治疗小儿重型肺炎50例，病儿住院时间缩短3天。用大剂量呋塞米60～100mg静脉注射隔1～2h依次倍增至出现利尿反应治疗钩端螺旋体病并急性肾衰13例，24h总用量（1.5±0.2）g，治愈10例，未见不良反应。大剂量2.5～3.5mg/kg每次加入10%葡萄糖注射剂40ml中静脉注射，抢救急性脑水肿并急性肺水肿，每2～4小时重复1次，共2～4次，首次用药后约15～20min患者即大量排尿，5±1min症状即开始改善，其特点是作用快，疗效显著，不良反应少，不会引起低钾血症。伴利尿剂是当前临床应用的最强效利尿剂，作用迅速而可靠，适用于各种病因引起的水肿，为急性肺水肿的首选药物。在袢利尿剂中呋塞米的不良反应相对轻微，比较安全，为广大临床医师所喜用。该药最大不良反应为引起水及电解质紊乱，特别是血钾过低，应尽力防止，因低血钾常可引起严重的室性心律失常，在器质性心脏病患者尤为危险。^[2]