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芮达

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芮达

药品名称芮达

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药品名称

　　通用名称：帕利哌酮缓释片

　　商品名称：芮达

　　英文名称：pailperidone extended-release tablets

　　汉语拼音：pailipaitong huanshi pian

成份

　　活性成份：帕利哌酮

　　分子式：C23H27FN4O3

　　分子量：426.49

性状

　　帕利哌酮为白色薄膜衣片，或浅褐色薄膜衣片，或粉红色薄膜衣片

适应症

　　帕利哌酮缓解释片适用于精神分裂症急性期的治疗

规格

　　3mg\6mg\9mg

用法用量

　　帕利哌酮推荐剂量为6mg，一日一次，早上服用，超始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是较高剂量具有较大的疗效。但必须权衡，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，某些患者可能从最高12mg/天的较高剂量中获益，而某些患者服用3mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6mg/天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，推荐采用每次3mg/天的增量增加，推荐的最大剂量是12mg/天。

不良反应

　　1会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率

　　2脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性粗神症老年患者

　　3抗精神病药恶性综合征

　　4QT间期延长

　　5迟发性运动障碍

　　6高血糖和糖尿病

　　7高催乳素血症

　　8胃肠梗阻的可能性

　　9体位性低血压和晕厥

　　10可能的认知和运动功能障碍

　　11癫痫

　　12吞咽困难

　　13自杀

　　14阴茎异常勃性

　　15血栓性血小板减速少性紫癜

　　16体温调节功能破坏

　　17止吐作用

　　18帕金森症或存在路易氏小体性痴呆患者的敏感性增高

　　19影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症

禁忌

　　已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。其中帕利哌酮属于利培酮的代谢产物，因此禁忌用于已知对帕利哌酮、利培酮或帕利哌酮中的任何成分过敏的患者中。

注意事项

　　会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率

　　与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗的痴呆相关性精神病老年患者的死亡危险性会增高，帕利哌酮未批准用于治疗痴呆相关性精神病。

药理毒理

　　药理作用

　　帕利哌酮是利醅酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺2（5HT2A）受体拮抗联合介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。

　　毒理作用

　　遗传毒理：

　　帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

　　生殖毒性：

　　在一项生育力试验中，经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时，雌性大鼠生殖力未见影响。但是在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些剂量未受影响，该剂量按mg/平方米推算，相当于人最大推荐剂量的一半。

　　雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利醅酮在犬和人体中或广泛转换为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中，所有测试剂量下均可见血清睾酮减少，精子活力或浓度下降。停药后2个月后，血清睾酮和精子相关指标部分回复，但仍处于降低水平。

　　妊娠大鼠和家庭于主要器官形成期经口给药帕利哌酮，最高测试剂量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/平方米推算，相当于人最大推荐剂量的8倍）下未见胎仔畸形发生率增加。

　　利醅酮在大鼠和人体内广泛转化为帕利哌酮。大鼠利醅酮生殖毒性试验中，在给药剂量按mg/平方米推算低于人最大推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加。

　　致癌性

　　尚未进行帕利哌酮致癌性研究。

药代动力学

　　药物代谢动力学

　　单剂量服用帕利哌酮后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后24小时到达峰浓度。在推荐剂量范围内（3mg-12mg），给药后的帕利哌酮药物代谢动力学与剂量成正比。帕利哌酮的终末半衰期大约是23小时。

　　给予帕利哌酮后，多数受试者大约在4-5天内达稳态浓度。在9mg的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰：谷比率是1.7，范围在1.2-3.1之间。

　　与利醅酮的速释剂相比，帕利哌酮的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮12mg，每日一次（作为缓释片给药）和利醅酮速释片4mg的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释制剂的波动指数为38%，而利醅酮速释制剂为125%。

　　服用帕利哌酮后帕利哌酮的(+)和(-)对映异构体会相互转化，稳态时两者AUC的比例大约为1：6.

　　吸收和分布

　　服用帕利哌酮后帕利哌酮口服绝对生物利用度是28%。

　　根据人群分析，帕利哌酮的表观分布容积是487L，外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率是74%。

　　代谢和清除

　　尽管体外研究提示，CYP2D6和CYP3A4参与了帕利哌酮的代谢，体内结果提示这些同功酶在帕利哌酮的总体清除中只起了有限的作用。

　　5位健康自愿者口服单剂1mg碳14标记的帕利哌酮速释制剂一周后，给药量的59%（范围：51%-67%）以原形从尿中排出，32%（26%-41%）的剂量为代谢产物被收回，6%-12%的剂量没有被收回。尿中大约有80%的放射活性物质，粪便中大约11%。已经在体内研究中证实有4种代谢途径，没有一种超过给药量的10%；脱羟基作用，羟化作用、脱氢作用和苯并异唑裂解。

　　人群药物代谢动力学分析发现帕利哌酮在CYP2D6底物强代谢者和弱代谢者之间无暴露量或清除率差异。

　　肾损害患者

　　中度和重度肾损害患者应当减少帕利哌酮的剂量。

　　肝损害患者

　　在中度肝损害（Child-Pugh分类B）受试者中进行的一项研究显示，帕利哌酮的血浆浓度近似于健康受试者，但总的帕利哌酮暴露量降低，因为蛋白结合率下降。因此，轻中度肝损害患者不需要进行剂量的调整。还没有在中度肝损害患者中对帕利哌酮进行研究。

　　老年人

　　不推荐仅根据年龄调整剂量。但是，由于肌酐清除率会随着年龄的增长而降低，所有老年人有必要调整剂量。

　　种族

　　不推荐根据种族调整剂量。在日本人和白种人中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。

　　性别

　　不推荐根据性别调整剂量。在男性和女性中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。

　　吸烟

　　不推荐根据吸烟调整剂量。根据利用人肌酐进行的体外研究数据，帕利哌酮不属于CYP1A2的底物，因此吸烟不应该会对帕利哌酮的药物代谢动力学产生影响。

药物相互作用

芮达对其他药物的影响

考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用，芮达应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。

由于这些潜在的作用会诱导产生体位性低血压，因此在芮达和其他具有改作业的治疗药物伊通使用时可能会出现累积效应。

帕利哌酮预期不会对通过细胞色素CYP450同功酶代谢药物的药代动力学产生具有临床意义的相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示，帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2,CYP2A6,CYP2C8/9/10,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4和CYP3A5等亚型代谢药物代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢之药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。

在治疗浓度下，帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白，故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物转运。

其他药物对芮达的影响

帕利哌酮不是CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示，CYP2D6和CYP3A4参与帕利哌酮的代谢很少，体外研究页尾显示在这些酶的作用下，代谢水平降低，在总机体清除中只占很少的一部份。

帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢。在于健康受试者进行的相互作用研究中，在给予单剂量3mg帕利哌酮的同时给予20mg/帕罗西丁（强效CYP2D6抑制剂），结果显示，在CYP2D6强代谢者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% CI:4,30）。没有对较高剂量的帕罗西丁进行研究。临床相关性还不清楚。^[1]