额颞叶变性

1892年，捷克精神病学家Arnold Pick首先报道了1例71岁男性患者，临床表现为严重的语言障碍，伴有明显的精神症状，尸检发现患者的左侧大脑颞极皮层严重萎缩。之后他陆续报道了4例颞叶或额颞叶萎缩为主的患者，其主要表现为言语改变及精神行为异常。病理检查发现病变部位存在弥散性气球样神经元（Pick 细胞）及胞浆内嗜银包涵体（Pick 小体）。1926年，Onari和Spatz把这种以额颞叶萎缩为主的疾病称为“Pick氏病”。20世纪八九十年代，一些学者发现，某些变性疾病的临床特征与Pick氏病相似，但缺乏典型的病理表现（Pick细胞和Pick小体）。对此出现很多名词，如额颞叶痴呆、额叶变性非阿尔茨海默氏病型、额颞叶变性、原发性进展性失语、语义性痴呆等。近几年，基于比较一致的前额叶和前颞叶萎缩病理学特征，把这一类疾病统称为额颞叶变性（frontotemporal lobe degeneration, FTLD）。然后，根据萎缩起始的部位及相应的早期突出症状，临床进一步分为三个亚型：额颞叶痴呆、进行性非流利性失语、语义性痴呆（见疾病的分类）。

随着免疫组织化学和生化的发展，对额颞叶变性的病理已经有了深入了解。

（1）大体病理：主要表现为局限性脑萎缩，患者全脑重量减轻，大部分在1000～1250g之间。萎缩主要位于大脑半球内，包括大部分的额叶、颞叶和岛叶区域、顶叶前部，有时形成“刀切样”萎缩。起始病变部位不完全相同，但随疾病进展，病变常延及其他部位。部分患者可累及基底节、黑质等皮质下结构。

（2）镜下病理： 苏木精—伊红染色法（HE染色）可见受累皮层微空泡变性、神经元脱失，部分患者可见气球样神经元。还可见白质脱髓鞘改变和胶质细胞增生。有些患者基底节、黑质可有严重的神经元丢失。

（3）免疫组化：免疫组织化学染色部分病例可见tau和泛素染色阳性，提示有tau蛋白和泛素的沉积。

病因及发病机制尚不完全明确。约10%~30%患者与位于17号染色体tau基因突变有关。tau蛋白是重要的微管相关蛋白，促进微管组装，参与维持细胞的形态、物质运输、细胞分裂等重要生物学过程。tau基因突变可导致tau蛋白与微管的结合力降低，使微管崩解，引起神经元损害。同时，异常沉积的tau蛋白产生神经元毒性，导致细胞退变。另外，一些家族性额颞叶变性可能与progranulin（PGRN）基因突变有关。Progranulin是一种生长因子，基因突变可能导致生长因子减少，妨碍了神经的生长和修复。最近发现TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43，一种调节转录的核蛋白）异常磷酸化与额颞叶变性伴运动神经元病密切相关。还有一些罕见的基因或基因位点突变被报道。

额颞叶变性的疾病谱中包括一系列临床和病理不同的表型。根据萎缩起始的部位及相应的早期突出症状，临床可进一步分为三个亚型：额颞叶痴呆、进行性非流利性失语、语义性痴呆。额颞叶痴呆以额前叶和颞叶前部萎缩为著，临床以行为和人格改变为贯穿疾病全程的突出特点；进行性非流利性失语是大脑优势侧（多数人是左侧）或双侧外侧裂前皮质萎缩导致的，以语言表达严重受损为主要特征；语义性痴呆与大脑优势侧颞极皮层萎缩有关，以命名障碍和词汇理解能力丧失为主要特征。有时，额颞叶变性患者的脊髓前角细胞也受到累及，故而部分患者可同时合并有运动神经元病，称之为额颞叶变性-运动神经元病变异型。部分患者还可合并有帕金森综合征。

额颞叶变性在老年前期相对常见，占尸检早发性痴呆的8%～17%，在所有变性病痴呆中排第三位，居阿尔茨海默病和路易体痴呆之后。45~64岁年龄组人群患病率为4~15/10万。约40%有阳性家族史。额颞叶变性以进行性加重的语言障碍及精神行为异常为突出表现，严重影响患者的正常交流和日常活动，随疾病进展，患者发展至完全性失语及全面痴呆，完全依赖家属的看护照料。由于该病常发生于老年前期，患者身体的其他机能尚处于良好阶段，所以较发生于高龄期的痴呆（如阿尔茨海默病），额颞叶变性对患者本人及家庭生活质量的影响更严重。

临床上额颞叶变性发病年龄最常见于45~65岁之间，但可早至17岁，晚至80岁以上，无明确的性别差异。其共同症状为隐袭起病，持续进展，以精神行为异常和语言功能障碍为突出表现，其他认知损害在早期相对较轻。但随疾病进展，最终将出现其他症状。额颞叶变性与皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、运动神经元病、帕金森病之间在病理、遗传、临床方面有时相互重叠，部分额颞叶变性患者可有以上疾病的临床表现。部分患者可出现植物神经症状，如血压低、体温低，不稳定等。各亚型的症状如下：

1.额颞叶痴呆:又称额颞变性额叶变异型（frontal variant of frontotemporal lobe degeneration, fv-FTLD），占额颞叶变性的40%。以人格改变和社会行为异常、执行功能损害为最早、最突出的症状，而且贯穿于疾病的全程。患者性格明显改变，不顾及社会规则和道德约束。部分患者举止冲动、过分活跃、放纵。有些患者表现为淡漠、意志缺乏、活动减少，性格固执。部分患者出现持续和刻板行为、口欲亢进和饮食改变。患者的计划、自我控制、概括、判断、注意力、解决问题等能力损害。记忆、感知觉、视空间能力损害相对出现较晚。早期可出现额叶原始反射，晚期可出现强直、震颤，可合并运动神经元病。

2.进行性非流利失语:进行性非流利失语（progressive nonfluent aphasia, PNFA）占额颞叶变性的20%。以进行性加重的非流利失语为主要临床特征，患者自发语言减少，找词困难，言语短，缺乏语法结构，出现语音错语，命名障碍，可伴阅读和书写障碍（失读和失写），病程早期对词语意义的理解相对保留。在出现智能全面衰退前，语言功能损害至少持续2年或以上，除语言功能以外的认知和工作技能基本保留。疾病晚期患者缄默，不能与人交流，出现与额颞叶痴呆相似的行为异常。体检可见原始反射，部分可见锥体外系症状或合并运动神经元病。

3.语义性痴呆:又称额颞变性颞叶变异型（temporal variant of 额颞叶变性, tv额颞叶变性），占额颞叶变性的40%。以进行性加重的语义记忆和理解障碍为特征性表现，患者对词语、物体、人物等语义知识的记忆丢失，表现为严重的命名和理解障碍，如不能命名纽扣、牙刷等物体，随病情进展，对其功能也失去记忆。患者自发语言为流利性，但言语空洞，缺乏实词，常用“东西”指代具体的物体，用“做”指代具体的行为动作，可伴失读和失写。可有行为变化,常表现强迫、刻板行为。在出现智能全面衰退前，语言功能损害至少持续2年或以上，随疾病进展，出现其他认知功能异常。病程晚期出现原始反射、运动不能、强直和震颤。

并发症多出现于疾病的晚期。疾病后期患者因为运动障碍、进食障碍、二便障碍等可能会发生跌倒、骨折、营养不良、吸入性肺炎、泌尿系感染等并发症。

常规血、尿、脑脊液检查正常，神经心理评估（对智能、行为的评估）和脑影像学检查对诊断和鉴别诊断有重要辅助作用。

1.神经心理学评估：神经心理评估可帮助进行诊断和鉴别诊断。

（1）额颞叶痴呆：表现为显著的额叶功能损害，主要累及执行功能、行为和人格，无严重遗忘、失语或空间感觉障碍。评价执行功能和人格行为的测验对其敏感。患者在威斯康星卡片分类测验、伦敦塔测验、连线测验、Stroop干扰测验等表现差。额叶行为问卷（frontal behavioral inventory, FBI）有助于额颞叶痴呆的早期诊断和鉴别诊断，对鉴别额颞叶痴呆和其他痴呆类型的准确率为92.7%。

（2）原发性进行性失语：语言功能评估较敏感，常用的检查有波士顿命名测验、汉语失语成套测验、语义或语音流畅性测验。患者表现为非流利失语，自发语言减少，语法结构少，命名障碍，一分钟内说出的某一类词语减少，有的伴有阅读和书写障碍。记忆、知觉、空间结构能力检查相对较好。

（3）语义性痴呆：常用语义能力相关测试进行评测，包括物体命名、图画命名、描述-命名、词画匹配、词定义任务（如呈现“鸭子”，要求受试者给出“生活在水里、扁嘴巴”等的相关描述）、归类任务（如呈现“狮子和老鼠，问是否属于同一类别）、语义范畴流畅性测验等，患者明显差于正常人。情景记忆、知觉、空间结构能力检查相对较好，但是语义障碍常影响其他认知测试，如问患者现在什么季节，患者由于不明白季节的含义，不能回答。

2.脑影像学：头CT或核磁共振（MRI）检查可见额颞叶痴呆患者的额叶和/或前颞叶局限性脑萎缩，病变可对称或不对称。原发性进行性失语患者可见外侧裂周围局限性萎缩，优势侧重于非优势侧。语义性痴呆可见前颞叶萎缩，优势侧重于非优势侧。PET或SPECT显示相应部位代谢降低，较MRI出现更早。

根据老年前期隐袭起病，早期以精神行为异常和语言功能障碍为突出表现，其他认知损害相对较轻，病情持续进展，结合影像学，排除其他疾病导致的上述症状，可诊断。下表是2001年发表的国际额颞叶变性工作组建议的临床诊断标准，内容简明。

应与其他具有明显精神行为或语言障碍的疾病鉴别。鉴别要点是行为症状、语言障碍和其他认知障碍出现的先后顺序，以及神经心理评估和影像等辅助检查。

1．阿尔茨海默病：阿尔茨海默病为老年期最常见的痴呆类型。额颞叶变性与阿尔茨海默病均为变性病，起病隐袭，持续进展，在病程的某一阶段均会出现精神行为症状和语言、语义障碍，应鉴别，鉴别点见下表。

2．路易体痴呆:路易体痴呆常有认知障碍、帕金森症状和精神行为异常，需与额颞叶变性中的额颞叶痴呆鉴别。但是路易体痴呆的认知障碍为波动性，患者的定向、视空间能力、计算能力均受影响，而额颞叶变性患者的这些能力相对受损较晚。另外，不同于额颞叶变性，路易体痴呆患者脑萎缩较弥散，可资鉴别。

3．精神分裂症:精神分裂症存在情感、人格、行为和认知改变，应与额颞叶变性中的额颞叶痴呆鉴别。但精神分裂症患者常有应激诱发事件，患者有明显的幻觉、系统和持续的妄想，并且其认知障碍相对稳定，CT和MRI没有特征性的脑改变，可鉴别。

4．其他原因导致的单纯失语:原发性进行性失语和语义性痴呆患者孤立的语言和语义障碍可持续数年，应当与脑血管病、单纯疱疹病毒脑炎等其他原因导致的单纯失语或语义障碍鉴别。但脑血管病、单疱脑炎多急性起病，伴有神经系统局灶体征，失语或语义障碍急性期后好转，非进展性，影像学有局灶病变，可鉴别。

尚无有效治疗方法，以对症、支持、锻炼为主，可在一定程度上稳定病情、控制症状。治疗包括:1.改善认知和交流能力；2.控制精神行为症状；3.治疗并发症。

（1）药物治疗：目前临床上治疗痴呆的主要药物是胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉丁、石山碱甲等）和兴奋性氨基酸受体拮抗剂（盐酸美金刚）。兴奋性氨基酸受体拮抗剂有很好的耐受性，患者的交流能力可有轻微的提高，同时精神行为症状有一定的改善。由于额颞叶变性患者脑内没有胆碱能系统的异常，胆碱酯酶抑制剂通常无效，但对某些可能合并有阿尔茨海默病的患者（早期即有明显的情景记忆障碍及视空间能力减退）有一定效果。

（2）非药物治疗：非药物干预方面，有文献报道了2例语义性痴呆患者和3例单纯疱疹病毒脑炎导致的语义记忆障碍患者进行语义训练的结果，发现患者可以重新学习人的名字和面孔，可以有效记忆新结识的朋友的名字和开给他们的药物名称，还可以重新学习某些忘记的词语，训练停止后这一效果仍然持续存在。这些证据提示语义训练可能能够使患者重新习得语义知识。所以应该尽量对患者进行语言表达、语义记忆方面的锻炼，由于患者常有阅读和书写障碍，同时还应该进行书写和阅读方面的锻炼。

（1）非药物治疗：非药物治疗主要包括对病人和照料者的心理干预，是改善精神行为的首选治疗方法。照料者要尊重患者，语言亲切，同时保持环境的安全和相对安静，以避免诱发患者的精神行为症状。另外，需要对患者的行为和情感变化进行分析，查找容易激发的原因或事件，以便预防及避免诱因。

（2）药物治疗：如果精神行为症状轻微，可不用药物治疗。如需使用，可首选兴奋性氨基酸受体拮抗剂。如症状仍明显存在，可使用选择性5-HT再摄取抑制剂，该类药物可减少脱抑制、冲动、重复性刻板行为和饮食异常。当上述药物对精神症状无效时，可谨慎选用非典型抗精神病药物奥氮平或喹硫平，但要遵循以下原则：① 低剂量起始，一般从每天1/4～1/2片开始使用；② 缓慢增量，如效果不明显，在无明显副作用的情况下，每1～2周增加1/4片；③ 尽量使用最小有效剂量，一般每天不超过1片；④ 严密监测用药情况和副作用；⑤ 用药前向患者和家属充分交代治疗的风险。

病程晚期出现步态异常时应防止跌倒。避免呛咳及吸入性肺炎，避免泌尿系感染，如出现应积极治疗。进食障碍者选择性5-HT再摄取抑制剂有一定效果，必要时需下胃管进行鼻饲。

本类疾病为持续进展性病程，预后较差，病程5～12年，多死于肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症。

健康饮食即可。有些患者出现进食增多，不知节制，需要家属进行控制。部分患者（尤其是晚期患者）进食减少，需要少食多餐，增加营养。