特比萘芬

盐酸特比奈芬（Terbinafine hydrochloride），商业名称疗霉舒（Lamisil））是由诺华公司（一家瑞士制药公司）人工合成生产之丙烯胺抗真菌药物。它呈高度疏水性，因此倾向在头发、皮肤、指甲和脂肪组织累积。 特比奈芬列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础医疗体系必备药物之一。

中文名称：特比萘芬

中文别名：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺；特比奈芬碱基；特比萘酚；

英文名称：Terbinafine

英文别名：SF-86-327; Lamasil; (E)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine; Lamisil Tablet; Lamisil;

CAS号：91161-71-6

分子式：C21H25N

分子量：291.43000

精确质量：291.19900

PSA：3.24000

LogP：4.87730

外观与性状：白色至灰白色结晶粉末

密度：1.007g/cm3

沸点：417.9ºC at 760 mmHg

闪点：183.7ºC

1、 摩尔折射率：97.09

2、 摩尔体积（cm/mol）：289.1

3、 等张比容（90.2K）：731.9

4、 表面张力（dyne/cm）：41.0

5、 极化率（10-24cm3）：38.48

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:5.6

2.氢键供体数量:0

3.氢键受体数量:1

4.可旋转化学键数量:5

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积3.2

7.重原子数量:22

8.表面电荷:0

9.复杂度:428

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

以氯代叔丁烷和氯乙烷为原料，在三氯化铝存在下进行缩合反应。然后在氢氧化钾存在下，在二甲亚砜中高温加热，消去两分子的氯化氢。得到的物质先和乙基溴化镁在室温中反应，再和丙烯醛作用，生成6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇。最后溴代得顺反-1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。将得到的产物和N-甲基-1-萘甲胺在碳酸钠作用下缩合，得特比萘芬和它的顺式异构体。两者可以用异丙醇重结晶来分离，也可用柱层析分离。^[1]

一级分类：皮肤科用药 二级分类：抗真菌药物

Terbinafine

兰美抒、丁克、疗霉舒、疗霉素、三并萘芬、疗美特、Lamisil

1.片剂：125mg，250mg；2.胶囊：250mg；3.霜剂：1%；4.乳膏：1g(0.01g)，10g(0.1g)；5.盐酸特比萘芬乳膏：5g(0.05g)；6.凝胶：10g(0.1g)；7.溶液:0.1g(10ml)。

特比萘芬是丙烯胺类抗真菌药，它可抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，该酶是真菌细胞膜中麦角固醇合成中的关键酶之一，故本药可干扰麦角固醇的生物合成，使真菌细胞内角鲨烯的过度堆积和麦角固醇的合成受阻，从而起到杀菌或抑菌的作用。特比萘芬不影响细胞色素P450酶系统，故不影响人类激素和相关药物代谢。特比萘芬具有亲脂性和亲角质性，因此皮肤、毛发和甲板中的浓度较高，而且停药后在皮肤角质层中还能保持有效抑菌浓度1个月，在甲板中保持有效浓度约2～3个月。本药对皮癣菌、曲霉菌的活性比萘替芬、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、益康唑、灰黄霉素和两性霉素强。本药具有广谱抗真菌活性，尤其对皮肤癣菌(红色毛发癣菌、须癣毛癣菌等)有较强的杀菌或抑菌作用。对丝状体、暗色孢科真菌、酵母菌、曲霉菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌等有杀菌作用。对申克孢子丝菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌和卵圆糠秕孢子菌等也有较强的抑菌作用。

本药口服吸收迅速，口服2h后，血药峰浓度为0.97μg/ml，10～14天达稳态浓度，血浆蛋白结合率高达99%。本药吸收半衰期为1h，分布半衰期为4.6h。本药在肝内代谢，70%从尿中排出，部分由粪便中排出。72h内尿中排出量达85%，故本药无蓄积作用。本药经乳汁排出率低于0.2%。肝肾功能不全者，其清除率可下降。本药的清除半衰期为17h。外用特比萘芬霜剂，其吸收率不超过5%。本品优先分布达皮肤、毛发、皮脂、汗液等，易扩散到甲角质层，分泌到乳汁，在肝脏代谢成无活性的代谢物，随尿液排出体外，半衰期为17h，严重肝、肾疾病患者半衰期可发生改变。

本药外用制剂适用于治疗各种浅部真菌感染，如手足癣、体癣、股癣、头癣等。内服制剂可用于甲真菌病、孢子丝菌病等深部真菌病。用于治疗甲真菌病(甲癣)和皮肤黏膜真菌感染。

1.对本药或同类药物过敏者。2.严重肝、肾功能不全者。

1.慎用：(1)肝、肾功能不全者；(2)孕妇；(3)口服避孕药的妇女。2.药物对儿童的影响：不推荐给2岁以下的儿童。3.药物对哺乳的影响：本药可经乳汁排出，口服治疗期间不应哺乳。服用本药超过4～6周的患者应进行肝酶试验。口服时合用西咪替丁或利福平时应减少用药剂量。

本药耐受性好。1.少数于服药后有轻度恶心、胃部不适、腹胀、食欲缺乏、腹痛、腹泻等消化道反应。2.偶见转移酶升高或粒细胞减少，一般停药后均能恢复。3.罕见味觉改变。4.外用可出现局部轻度烧灼感、瘙痒感等刺激症状或局部皮肤干燥，有时伴有关节痛和肌痛。

1.成人口服给药：主要用于甲癣、头癣和顽固皮肤真菌病的治疗。甲癣：每天250mg，连服4～6周(指甲4周，趾甲6周)。头癣：每天250mg，疗程4周。干燥角化型手足癣，每天250mg，连用4周。还可用于孢子丝菌病和曲霉病的治疗，每次250mg，每天2次，连用8～10周；(2)外用：外用乳膏、凝胶剂、溶液剂等涂于患处。治疗体、股癣，每天2次，连用1～2周。手足癣、花斑癣，每天2次，连用2～4周；(3)肾功能不全时剂量：当肌酐清除率小于每分钟50ml，或血清肌酐大于300μmol/L时，本药剂量应减少50%。2.儿童口服给药：不推荐用于2岁以下儿童。2岁以上儿童且体重小于20kg者，每次62.5mg，每天1次，疗程同成人；体重20～40kg者每次125mg，每天1次，疗程同成人；体重大于40kg，每次250mg，每天1次，疗程同成人。治疗皮肤黏膜真菌感染，口服本品250mg，每天1次，连用1～6周；局部应用1%霜剂每天1～2次，连用1～2周；治疗甲癣：口服每次250mg，每天1次，连用6～12周。

1.本药与唑类抗真菌药和两性霉素B合用有一定协同作用。2.本药与咖啡因合用可延长咖啡因的半衰期。3.肝药酶诱导药(如苯巴比妥、利福平等)可加快本药的血浆清除。加速本药代谢。4.肝药酶抑制药(如西咪替丁等)可抑制本药的血浆清除，抑制本药代谢。5.本药不宜与口服避孕药合用。因为极少数人可能发生月经不调。

本品为丙烯胺类抗菌药物，具有广谱抗真菌活性。临床主要用于治疗体癣、股癣、足癣、皮肤念珠菌病以及花斑癣。国内报道用咪康唑作为对照，随机对照1%特比萘芬散治疗浅部真菌病，患者随机接受特比萘芬散或咪康唑散，每天2次，体、股癣疗程2周，手癣、足癣疗程3周。治疗结束后根据临床症状和体征、真菌镜检和(或)培养综合评价临床疗效及真菌学疗效。结果表明，特比萘芬的治愈率为50.0%，有效率为88.5%，真菌清除率为88.5%，药物不良反应发生率为4.8%；咪康唑的治愈率为35.8%，有效率为88.7%，真菌清除率为78.3%，药物不良反应发生率为4.7%。1%盐酸特比萘芬散治疗浸渍、糜烂型浅部真菌病疗效好、安全性高。国外的一项研究表明，特比萘芬治疗指甲癣的治愈率为91%～100%，趾甲癣为85%～90%。国内的一项研究显示特比萘芬每天250mg，连续口服45天治疗指甲癣，停药时的临床治愈率为33.3%，真菌学治愈率为100%，停药90天后临床治愈率和真菌学治愈率均为100%，偶见轻度恶心，不影响继续治疗。另一研究采用间歇疗法治疗甲癣，即第1周每天口服特比萘芬250mg，第2周以后隔日口服250mg，对年轻患者的指甲真菌病疗程为5周，年老者疗程为7周，趾甲真菌病疗程为11周，第20周时评价疗效，结果5周疗法、7周疗法、11周疗法的临床治愈率分别为87.9%、89.6%、83.9%，真菌学治愈率分别为95.9%、95.7%、94.9%。^[2]

盐酸特比萘芬的化学名称为 ：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺·盐酸盐。分子式：C21H25N·HCl，分子量 ：327.90。

本品为白色片。

特比萘芬是一个丙烯胺类药物，对于皮肤、发和甲的致病性真菌包括皮肤癣菌，如毛癣菌（如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌）、小孢子菌（如犬小孢子菌）、絮状表皮癣菌以及念珠菌属（如白念珠菌）和糠秕癣菌属的酵母菌均有广泛的抗真菌活性。对于酵母菌，根据菌种的不同而具有杀菌效应或抑菌效应。特比萘芬特异地干扰真菌固醇生物合成的早期步骤，由此引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的积聚，从而导致真菌细胞死亡。特比萘芬通过抑制真菌细胞膜上的角鲨烯环氧化酶来发挥作用。角鲨烯环氧化酶与细胞色素P450系统无关系。特比萘芬不影响激素或其它药物的代谢。

口服给药时，皮肤、发和甲中的药物浓度均可达到杀真菌活性的水平。

口服单剂量250 mg特比萘芬在2小时内达到血浆峰值，浓度为0.97 ug/mL。吸收半衰期为0.8小时，分布半衰期为4.6小时。食物对特比萘芬的生物利用度有中度影响，但并不需要因此而调整剂量。特比萘芬与血浆蛋白结合紧密（99%),它迅速经真皮弥散，聚集于亲脂性的角质层。特比萘芬也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比萘芬在开始治疗后第一周内即可以分布到甲板。

特比萘芬经过至少7种CYP异构酶，主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和广泛地代谢。生物转化后的代谢产物无抗真菌活性，主要经尿排出。终末清除半衰期是17小时，无体内蓄积的证据。特比萘芬的血浆稳态浓度无年龄依赖性的改变，但在肝功能或肾功能受损的患者中，清除率可能会降低，可引起特比萘芬的血浆水平升高。

对有肝脏疾病的患者，单剂量药代动力学研究表明，特比萘芬的清除率降低约50%。

由皮真菌如发癣菌（红色发癣菌、须疮癣菌、断发癣菌、堇色发癣菌）、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌引起的皮肤、头发真菌感染。

本品仅用于治疗大面积、严重的（体癣、股癣、足癣、头癣）和念珠菌（如白色假丝酵母）引起的皮肤酵母菌感染，根据感染部位、严重性和范围考虑口服给药的必要性。

皮真菌（丝状真菌）感染引起的甲癣。

根据感染的严重程度和适应症调整疗程。

成人：250mg（1片），每天1次。

白色念珠菌青少年体重>40kg (通常年龄>12岁) ：250mg（1片），每天1次。儿童体重20-40 kg (通常年龄5-12岁) ：125 mg（半片），每天1次。

儿童体重>20kg (通常年龄>5岁) ：关于这组病人从对照实验中获得的资料非常有限，所以药物只有在没有其它可选择的治疗方法，以及潜在的治疗效益大于可能的危险的情况下才可使用。

由于没有关于年龄小于2岁儿童口服特比萘芬的治疗经验，因此本品不被推荐用于这个年龄组。

皮肤感染 - 推荐疗程 ：足癣（趾间，跖/托靴型）：2-6周。

体癣、股癣 ：2-4周。

皮肤念珠菌病：2-4周。

感染症状和体征的消失可能到真菌学治愈后数周才出现。

头发和头皮感染 - 推荐疗程 ：头癣 ：4周。头癣主要见于儿童。

甲真菌病：对于大多数患者，成功的疗程为6-12周。

指甲真菌病 ：大多数指甲真菌感染的病例，治疗疗程为6周。

趾甲真菌病 ：大多数趾甲真菌感染的病例，治疗疗程为12周。

一些甲生长不良的患者所需疗程较长。在真菌学治愈后及停止治疗后数月，常可见到良好的临床疗效，这与健甲长出所需时间相关。

出现频率估计 ：很常见≥ (greater than or equal to) 10%，1%≤ (smaller than or equal to) 常见>10%，0.1%≤ (smaller than or equal to) 不常见>1%，0.01%≤ (smaller than or equal to) 罕见>0.1%，非常罕见>0.01%。

一般而言，特比萘芬的耐受性好，不良反应常为轻中度。最常见的是胃肠道症状(胀满感，食欲降低，消化不良，恶心，轻微腹痛，腹泻），轻微的皮肤反应（皮疹，荨麻疹），骨骼肌反应（关节痛，肌痛）。

不常见 ：味觉紊乱，包括味觉丧失，常常在停药后数周内可以恢复。

罕见 ：有报告与特比萘芬治疗有关的肝胆功能不良（实际为原发性胆汁淤积性的），包括非常罕见的肝衰竭。

非常罕见 ：已报告的有严重的皮肤反应（如Steven-Johnson综合征，中毒性表皮坏死）和过敏性反应。如果有进行性的皮疹发生，应终止特比萘芬治疗。

非常罕见 ：已报告的有血液系统疾患如中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症或血小板减少症。

非常罕见 ：已报告的有脱发，尽管病因关系尚未确定。

对盐酸特比萘芬及本品其它成份过敏者禁用。

酵母菌如果患者出现肝功能不良的体征或提示性症状，如无法解释的恶心、厌食或疲倦、或黄疸、黑尿或无色粪便时，应当确认是否为肝源性的，并终止特比萘芬治疗。在已有肝病的患者中进行的单剂量药代动力学研究表明，特比萘芬的清率降低50%，在前瞻性的临床试验中未开展伴有慢性或活动性肝病的患者使用特比萘芬的研究，因此不做推荐。

肾受损的患者

肝功能受损患者（肌酐清除率不足50 mL/分钟或血肌酐超过300 mmol/L）应当服用正常剂量的一半。

体外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6的代谢，因此，如果同时服用的药物的治疗窗较窄时，应该对接受主要由该酶代谢的药物，如三环类抗抑郁药(TCAs)、 β -阻滞剂、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs)、以及单胺氧化酶抑制剂（MAO-Is)B型进行伴随治疗的患者，进行监测。

妊娠妇女用药

胎儿毒性及生育能力动物实验研究发现，无不良反应。由于妊娠妇女中的临床经验非常有限，在妊娠期间，如果服药的益处不能超过风险，不应使用。特比萘芬可以分泌至乳汁当中；因此口服特比萘芬治疗的母亲不应哺乳。

儿童患者用药

2岁以上的儿童口服特比萘芬耐受性好。

老年患者用药

尚无证据提示老年患者与年轻患者需服不同剂量或发生不同的不良反应。开处方时，应当考虑到这一年龄组患者已存在肝、肾功能损害的可能性。

依照体外研究和健康志愿者中进行研究的结果，特比萘芬有轻微的抑制或增加大多数经细胞色素P450系统代谢的药物的清除（如环孢素、特非那丁、三唑类、对甲苯磺酰基脲或口服避孕药）。

但是，体外研究表明，特比萘芬抑制CYP2D6介导的代谢，这一体外实验的发现可能与那些主要由该酶代谢的化合物具有临床相关性，如三环类抗抑郁药（TCAs）、β-阻滞剂、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs)、以及单胺氧化酶抑制剂（MAO-Is）B型，因为它们也有较窄的治疗窗。在特比萘芬与口服避孕药合用的患者中，已报告有月经不调的病例发生，尽管其发生率仍然处于单独服用口服避孕药患者的发生率之内。另一方面，一些代谢诱导性药物（如利福平）可以加速特比萘芬的血浆清除率，另一些抑制细胞色素P450的药物（如西咪替丁）则可以抑制特比萘芬的血浆清除。如果有必要同时使用这些药物时，特比萘芬的剂量应作相应的调整。

已有少数药物过量(达到5 g) 的病例报告，发生了头痛、恶心、上腹痛及头晕。

药物过量的推荐治疗是清除药物，主要是服用活性炭来治疗，根据需要可针对症状给予支持治疗。

贮藏/有效期 密封、避光、30°C以下保存。有效期暂定3年。^[3]