素比伏

　　【通用名称】 替比夫定片     

【英文通用名】Telbivudine  Tablets

【商品名称】 素比伏      

【英文名】sebivo【适应症】 替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。

【用法用量】 成人和青少年（≥16岁）本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。

【规格】   600mg

【有效期】 24个月。

【贮藏】   30°C以下贮藏。

　　商品名：素比伏Sebivo

通用名：替比夫定片本品主要成份为替比夫定，其化学名为： 1-((2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；本品所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物。

其结构式为：

分子式：C10H14N2O5；分子量：242.23

　　素比伏/Sebivo(telbivudine) 薄膜衣片每片含替比夫定600mg，本品为片剂，内容物为白色略带极微黄色的粉末，易溶于水（>20 mg/mL），微溶于乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1 mg/mL)。本品其他非有效成分有：胶态二氧化硅(Colloidal Silicon Dioxide)、 硬脂酸镁(magnesium stearate) 、微晶纤维素( microcrystalline cellulose) 、交联聚维酮（povidone）、羧甲淀粉钠(Sodium Starch Glycolate)、 二氧化钛(titanium dioxide) 、聚乙二醇(Polyethylene glycol) 、滑石粉（talc）和羟丙甲纤维素(Hypromellose)。

　　作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物--腺苷，腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5'-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5' -腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整和到HBV DNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA链延长终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒（HBV）DNA第一链(EC50 value = 1.3 ± 1.6 μM)和第二链(EC50 value = 0.2 ± 0.2 μM)的合成。替比夫定5'-腺苷浓度<=100μM时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度<=10μM时未观察到明显的细胞线粒体毒性。

抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株2.2.15中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）在两类细胞系统中为0.2μM左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转录酶抑制剂(NRTIs) --去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value >100 μM)，但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦(Tenofovir)和齐多夫定。

　　健康志愿者与慢性乙肝病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用1~4小时（中值为2小时）后，替比夫定最大血药浓度(Cmax)为3.69 ± 1.25 μg/mL (mean ±SD)，AUC0-∞为26.1 ± 7.2μg·h/mL (mean ±

SD)，低谷血药浓度(Ctrough)为0.2-0.3μg/mL。每天一次600mg，连续给药5~7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂600mg服用时，食物（高脂肪 (~55 g)、高能量 (~950 kcal) meal）不影响TYZEKA?替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%)，口服后，替比夫定在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径，所以中重度肾功能不全者或正进行血液透析应相应调整剂量和服用方法。

　　替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加替比夫定或合用药物的血清浓度。

　　本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。用法和用量

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年（>=16岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次600mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率≥50 mL/min患者，按照推荐剂量和用法服用即可；肾功能损伤且肌酐清除率

<50mL/min患者包括进行血液透析终末期肾病(ESRD)患者，应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病(ESRD)患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者，无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

　　本品为处方药

　　中国首家合法网上药店 药房网 普通会员价 151.20 元 立省：16.8元

　　2009年11月20日，中国人力资源和社会保障部公布了新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）》（以下简称：全国医保目录）。新版全国医保目录中，乙肝抗病毒药物恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定引被纳入医保报销范围。

　　替比夫定可以分泌到大鼠的乳汁中，但未对替比夫定对孕妇和HBV母婴传播的影响进行研究；目前尚不知道替比夫定是否会分泌到人的乳汁，所以哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

　　替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

　　替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤，在使用本品时，应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。

　　国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。

　　1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

4．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

什么是素比伏

　　素比伏是诺华制药公司生产的一种抗乙肝病毒左旋核苷类似物－－替比夫定，它通过抑制乙肝病毒在肝细胞中的复制和感染新的肝细胞而发挥作用。素比伏用于治疗成人慢性乙型肝炎，此药不能治愈乙肝。

什么样的病人适合服用素比伏

　　转氨酶异常，HBV DNA阳性的成年慢性乙型肝炎病人均可使用素比伏治疗。但需要注意的是：1．素比伏最好用于没有用过拉米夫定治疗的病人，因为该药与拉米夫定有交叉耐药性，对拉米夫定耐药的病人最好不要选择替比夫定治疗；

2．素比伏与阿德福韦无交叉耐药性，只用过阿德福韦酯治疗，效果不好或耐药的患者可以改用替比夫定治疗。

3．替比夫定耐药后也不要选择拉米夫定治疗，但可以选择阿德福韦酯治疗；如果改用恩替卡韦治疗，是否增加剂量尚无临床经验。

素比伏抗乙肝病毒的疗效怎么样

　　素比伏（替比夫定）的抗病毒疗效优于拉米夫定。目前认为比较有用的数据(国内332例对照研究和全球1367例对照研究)如附表所示。

在服用素比伏之前应该做什么

　　1．与您的医生进行沟通，告诉他/她您对任何药物的过敏情况，如果您有的话。

2．如果您对素比伏过敏，请不要使用。3．在服用素比伏之前，请告诉您的医生，如果你有以下情况：

①您有肾脏疾病；

②您接受过肝移植；   ③您过去使用过其他治疗乙肝的药物，但每一种的疗效都并不理想；

如果您有以上任何一种情况，请您暂时不要使用素比伏，或者应该调整剂量，或者在治疗时要进行相应的监测。

使用素比伏可能会导致乳酸酸中毒（乳酸在体内不断蓄积造成）。乳酸酸中毒会缓慢发生并逐渐加重，主要症状包括：与以往不相同的肌肉疼痛、无力，呼吸困难，心跳加快或紊乱，恶心，呕吐，胃痛和肢体麻木或冰冷。如果您有这些情况，请您立即与您的医生联系，即使这些情况是轻微的，乳酸酸中毒的症状会随着时间不断加重而且是可能致命的。使用素比伏一定要保证胎儿的安全，如果您正在怀孕或计划怀孕的话，请告诉您的医生。现在还不知道素比伏是否会被分泌到人的乳汁，或者会不会对人乳喂养的婴儿造成损害。如果您正在人乳喂养小孩，在未与医生沟通前，请不要使用素比伏。

怎样服用素比伏

　　请您认真遵照医嘱服用素比伏，不要超量服用或者超过医生建议的服用疗程服用。

1．素比伏可以和或者不和食物一起服用；2．如果停用素比伏，您的肝炎可能会加重，这种情况也可能发生在您停用素比伏后几个月时。医生可能要定期对您的肝功能进行检查并持续几个月，如果您停用素比伏，请不要错过任何一次例行检查；

3．如果您停用素比伏后，病情加重，医生可能会建议您继续服用素比伏或重新选择其他药物进行治疗；

4．为了获得最好的疗效，请您有规律地服用素比伏，在药品用完之前及时补充处方并购买好药品；

5．请您将素比伏在室温下储存，避免潮湿和光照。

忘记服用怎么办

　　如果您忘记服用素比伏，一旦记起来，请立即服用。如果当您记起来时，已经是下一次服药的时间了，请您跳过上一次忘记服用的剂量。千万不要擅自增加药量以弥补您忘记服用的剂量，切记！

服用素比伏超量怎么办

　　如果您意识到已经服用超量了，请您立即寻求紧急医学救助。

服用素比伏有什么禁忌

　　注意：请不要进行没有保护的性行为或者与人共用针头、剔须刀和牙刷等等，使用素比伏不会阻止您把乙肝病毒传染给他人。请与您的医生讨论有什么办法可以阻止乙肝病毒通过性途径传播，如：如何正确使用避孕套或杀精避孕套。您应该知道，与人共用药物针头非常危险，甚至对健康者来说都是如此。

素比伏可能的副作用有哪些

　　请您立即寻求医学急救措施，如果您有这些过敏反应的症状：荨麻疹、呼吸困难和面部、眼睑、舌头或者喉部水肿。

请您立即通知您的医生，如果您存在以下严重的不良反应：

1．肌肉疼痛、紧张或疲劳无力（可能发生于开始服用素比伏后数周到数月时）；

2．肢体麻木或冰冷，呼吸困难，恶心并呕吐，心跳加快或紊乱，头昏眼花或昏晕；

3．恶心，胃痛，低热，食欲减退，尿色变深，粘土样便，黄疸（皮肤或眼睛发黄）；

轻中度的不良反应：

1．流鼻涕或鼻塞，咳嗽，喉咙发炎；

2．中度发热；

3．头昏；

4．关节疼痛；

5．恶心，呕吐，腹泻；

6．睡眠障碍（失眠）；

除上述情况外，其他一些不良反应也可能发生，您可以把您认为与平常不太一样或不能耐受的不良反应的症状告诉您的医生。

哪些药物可能会对素比伏的疗效产生影响

　　1．氯喹、环孢霉素 、红霉素、羟氯喹、烟酸、青霉胺、齐多夫定；

2．降低胆固醇类药物：阿伐他汀、 氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、辛伐他汀；

3．抗真菌类药物：伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑；

4．类固醇(一种肾上腺皮质类固醇，强的松等)；

如果您正在使用以上任何一种药物，请您暂时不要使用素比伏，或者应该调整剂量，或者在治疗时要进行相应的监测。还有一些可能会影响素比伏的疗效的药物没有被列出来。如果您正在使用其他药品（包括处方药，OTC药，维生素，矿物质，中草药和其他医生开的药品），请告诉您的医生，未通知他/她之前，请不要擅自使用一种新的药品。

　　素比伏是一种核苷类似物，每天只需口服一次，于2007年2月14日被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗慢性乙型肝炎。此前，素比伏已在包括瑞士和美国在内的12个国家获得了上市批准。 　　主持上市会的中国工程院院士、我国著名肝病流行病学专家庄辉教授表示:“在我国，乙肝是一个严重的公共卫生问题。我国的《慢性乙肝防治指南》指出，慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒。目前的各种抗乙肝病毒药物仍不能完全满足医生和患者的需求。临床治疗需要疗效更佳、安全性更好、耐药率更低的药物。素比伏的上市无疑为乙肝的治疗提供了一个强有力的武器，为患者和医生带来了全新的选择。”

GLOBE试验和015试验的良好的临床数据是素比伏获得中国上市批准的主要原因。GLOBE试验是迄今为止在慢性乙型肝炎患者中进行的全球最大规模的、并首次纳入中国大陆患者的注册临床研究。而015试验是专门在中国病人中开展的一项临床试验。两项临床试验的结果均显示：与拉米夫定相比，素比伏具有更快更强的乙肝病毒抑制作用和更高的e抗原血清转换率，而且耐药率也明显低于拉米夫定。此外，素比伏是美国FDA批准的唯一一个妊娠B级的核苷类似物，而现有的其他核苷类似物均为妊娠C级，素比伏的安全性更好。

中华感染病学会副主任委员、广州南方医院感染科侯金林教授介绍了GLOBE 试验两年的临床结果。“无论是在e抗原阳性还是e抗原阴性的病人中，素比伏组的数据要显著优于对照药物拉米夫定组。尤其让我们感兴趣的是，在e抗原阳性的病人中，素比伏显示了较高的e抗原血清转换率。”侯金林教授指出，“按指南治疗标准的患者接受素比伏治疗两年，e抗原转阴率达41%，而血清转换率达36%，这意味着使用素比伏能使更多的阳性病人实现e抗原转换。此后，再巩固治疗一年，即可实现停药。当然，停药后要定期到医院检查，万一出现病情再度活跃，则要重新开始抗病毒治疗。”

中华肝病学会主任委员、北京友谊医院贾继东教授介绍了015试验两年的结果。“该试验的设计方案与GLOBE试验一致，只是入组的332名病人完全来自全国18家临床试验中心。结果显示，在中国病人中，素比伏同样具有良好的疗效，其病毒学、生化学和血清学等各项应答指标均显著优于拉米夫定。”贾继东教授指出，“入组的中国病人在接受素比伏治疗一年后，e抗原转阴率和血清转换率分别达到31% 和25.4%。在已知的报道中，这两项数据是目前核苷类似物在中国病人中取得的最高值。”由于人种和病毒基因型存在差异，不同人群对同一药物的应答有时也会不一样。因此，国家食品药品监督管理局要求进口药品必须有涉及中国病人的临床试验数据。

来自新西兰的国际著名肝病专家Edward Gane教授介绍了素比伏018试验的结果和乙肝治疗线路图的新观念。“018试验主要是比较素比伏和阿德福韦的临床疗效，以及使用阿德福韦转换为使用素比伏后的效果。结果显示，素比伏的病毒抑制作用显著优于阿德福韦。因此，对于阿德福韦治疗达不到最佳病毒抑制效果的乙肝病人而言，转换为使用素比伏无疑是一个切实可行的选择。”Edward Gane 教授指出，“至于乙肝治疗线路图的观念，主要是把病人抗病毒治疗半年时的病毒载量水平作为决策点来预测治疗一年和两年时的结果。如果治疗半年时病毒载量越低，则一年和两年时疗效越好；如果治疗半年时病毒载量不能降到低水平，则可考虑调整治疗策略以达到远期更好的疗效和更低的耐药。”

“我们致力于为中国乙肝患者提供更新更好的药物，素比伏的上市标志着诺华进入抗感染领域的第一步。不久的将来，我们还要推出一系列的目前分别处于研发早期或三期临床阶段的乙肝和丙肝治疗药物。”北京诺华制药有限公司首席执行官及总裁邓建民先生指出，“素比伏卓越的抗病毒疗效、良好的安全性和合理的价格将给医生和患者带来更好的治疗选择，我们对此充满信心。”

《素比伏联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化》

　　(无锡市传染病医院 医师：吴杭源，邱源旺等学术论文《替比夫定联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙肝炎肝纤维化的疗效》)

为探讨素比伏联合复方鳖甲软肝片在抗肝纤维化的临床疗效及对肝纤维化逆转的可能性，无锡市传染病医院吴杭源，邱源旺，孙彤，俞萍等人选取2007年1月至2008年6月在该院住院及门诊的慢性乙型肝炎患者54例，随机分为治疗组28例，对照组26例，两组在性别、年龄、病情等方面差异无统计学意义。

在给予一般保肝药物(水飞蓟宾葡甲胺等)基础上，对照组单一口服替比夫定600 m g/d (即素比伏，由诺华制药有限公司生产)，疗程24w；治疗组在对照组基础上加复方鳖甲软肝片(片剂0.5 g/片，由内蒙古福瑞制药有限责任公司生产)2g/次，3次/d，疗程24w。治疗期间，每2-4w检测1次肝功能： 丙酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)，总胆红素(TBil)白蛋白/球蛋白(ALB/GLB)。分别于治疗前和治疗 24w后，用放射免疫法各检测1次血清肝纤维化指标(LN，HA，CL-IV)及HBV DNA(由罗氏Lightcycle基因荧光定量分析仪检测HBV DNA试剂盒购自深圳市匹基工程股份有限公司，检测灵敏度为500拷贝/ml)。同时观察并随时记录药物的不良反应。     结果显示，两组患者后肝功能变化在治疗24w后，对照组、治疗组ALT复常率分别为65.3%(17/26例)、71.4%(20/28)，两组间差异无统计学意义。其余指标如AST、TBiL、ALB等两组间差异亦无统计学意义。 此外，对照组、治疗组HBV DNA分别有69.2%(18/26例)、75.0%(21/28例)达检测水平以下，两组间差异无统计学意义。

至于治疗组患者治疗后肝纤维化指标恢复明显好于对照组，见表 1。

本研究中，结果表明两组患者治疗前后LN，HA，CL-IV均有改善，差异均有统计学意义治疗组患者治疗后肝纤维化指标恢复明显好于对照组，差异均有统计学意义。表明替比夫定(素比伏)联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙肝肝纤维化具有显著疗效，尤其是在抗肝纤维化方面比单一使用素比伏疗效有显著改善。

素比伏治疗慢性乙肝早期病毒学应答分析

　　(节选自夏茵，赵伟，杨永峰等的学术论文《替比夫定治疗慢性乙型肝炎早期病毒学应答能效分析》)

为考察替比夫定治疗慢性乙型肝炎早期病毒学应答效能，夏茵，赵伟，杨永峰等人选择2007年5月至2008年5月我院收治的服用替比夫定抗病毒治疗的住院患者90例，口服替比夫定600mg，每日1次。观察所有初次使用替比夫定的住院患者抗病毒治疗前后AlT、AST、A/G、HBV DNA、HbeAg 2～8周的变化。

治疗前与治疗后不同时间AlT、AST比较差异均有统计学意义，而A/G治疗前后差异无统计学意义，详情见表1。    治疗前后不同时间 HBV DNA及 HBeAg转阴率的比较见表2(HBV DNA<500 拷贝/ml为阴性)。

作为FDA批准的第4个治疗慢性乙型肝炎的口服核苷类似物，替比夫定对HBV有特异性抑制作用。本研究发现，经替比夫定抗病毒治疗的患者，在治疗后2周、4周、6周、8周ALT、AST与治疗前相比，ALT、AST在头两周的下降幅度是成倍的，第2-4周的下降幅度明显放缓，到接近正常时则更慢 。尽管AST在治疗前低于ALT，但到第6～8周时恢复的速度明显放缓，故AST反而高于ALT。可能由于AST更多存在于线粒体中，由于线粒体的恢复缓慢，故后期AST下降趋缓A/G在治疗后的不同时间与治疗前相比差异均无统计学意义。说明替比夫定治疗早期并不能提高白蛋白，也不能降低球蛋白，2个月内对肝脏的慢性损伤或纤维化程度无明显改善作用。     90例住院患者治疗前HBeAg阳性64例。经替比夫定抗病毒治疗后，HBeAg阳性复查患者10例。治疗后3～4周 ，有2例HBeAg阴转(2/1O)，转阴率为20%。6周时转阴率30%，治疗后8周则呈现40 %(4/10)的转阴率。治疗后4～8周与治疗前相比差异均有显著统计学意义，替比夫定治疗后3周43例患者复查HBV DNA有5例转阴 ，即转阴率为11.6%(5/43)，治疗后4周转阴率27.9%(12/43)，治疗后6周转阴率为34.9%(15/43)，治疗后8周转阴率37.2(16/43)。

由此可知，替比夫定能有效治疗慢性乙型肝炎，早期应答效率与恩替卡韦相当，但售价略为亲民，会是个颇受关注的核苷抗病毒用药。

替比夫定治疗慢性乙型肝炎的近期疗效观察

　　河南新乡医学院第一附属医院感染疾病科 医师：王昕红，张光文

素比伏(替比夫定) 治疗慢性乙型肝炎的近期疗效及安全性，河南新乡医学院第一附属医院感染疾病科王昕红，张光文等人于2007年8月～2008年6月期间选取门诊患者53例，分为治疗组33例，轻度慢性乙型肝炎9例 ，中度14例，重度9例，慢性重型乙型肝炎l例；对照组20例，轻度慢性乙型肝炎5例，中度9例，重度5例，慢性重型乙型肝炎1例。两组患者在年龄、性别及病情等方面均无显著差异，具有可比性。    治疗方法：治疗组应用替比夫定600 mg/次，每日1次口服，在抗病毒的同时加用保肝药物甘草酸二铵、护肝片等，观察疗程6个月；对照组只应用保肝药物甘草酸二铵、护肝片等保肝药物，观察疗程6个月。

结果显示，肝功能的变化：治疗组治疗后ALT、TB逐渐下降(P<0.01)，ALB逐渐上升(P<0.05)；对照组治疗后ALT、TB也逐渐下降(P<0.05)；治疗组与对照组治疗后比较，ALT、ALB改善有差异性(P<0.05)。

HBV DNA定量的变化：治疗组从治疗4周、12周及24周后HBV DNA定量阴转率与对照组同期比较有差异性(P<0.01)。见表1。

不良反应方面，33例患者在治疗过程中均没有出现明显不良反应，全部顺利完成既定疗程，并取得良好的治疗效果。

本研究结果提示，虽然给药时间较短，但替比夫定已具有较好的抑制乙型肝炎病毒复制的效果，同时改善肝功能，使肝细胞功能得以修复，从而减轻肝脏坏死炎症过程。素比伏治疗慢性乙型肝炎近期疗效良好，且安全无明显副作用。

素比伏联合胸腺肽α1治疗肝纤维化疗效观察

　　为探讨素比伏(即替比夫定)联合胸腺肽α1在慢性乙型肝炎治疗中的保肝和抗肝纤维化作用的疗效，王洁冰，张洪伟，耿建宏等人于2006年1O月～2008年10月在我院门诊就医的慢性乙型肝炎病人98例，随机分为两组，对照组50例，治疗组48例。两组在性别、年龄、体质、身高、入选时肝功能、肝纤维化四项等方面，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

治疗组采用素比伏(即替比夫定)600mg口服，每日1次，胸腺肽α1 1.6mg皮下注射，每周2次，治疗12个月。对照组采用素比伏(即替比夫定)600 mg口服，每日1次，治疗12个月。两组病例从治疗开始，每隔1个月进行1次肝功能检查、肝纤维化四项检查、肝胆B超、门脉血流检查，监测病情。病情恶化需要更改治疗方案者计为失败。

疗程结束时，治疗组ALT、A1B复常率分别为89.2%和 86.5%，对照组分别为 56.4%和58.9 %。从血清肝纤维化四项标志物的变化来看(详见表1)，替比火定联合胸腺肽α1能有效抑制病毒复制，降低机体乙肝病毒载量，从而减轻肝脏病损，延缓肝纤维化进展，远期疗效优于保肝治疗。

本研究提示，两种不同作用机理的药物合用，可从不同途径干扰乙肝病毒的复制，降低病毒载量，使肝组织的病理表现好转。另外，胸腺肽α1对人体免疫产生的调理作用也是促使肝脏病变好转的一个因素。

由此可见，替比火定联合胸腺肽α1能有效抑制病毒复制，降低机体乙肝病毒载量，从而减轻肝脏病损，延缓肝纤维化进展，远期疗效优于保肝治疗。

亚太肝脏研究学会素比伏治疗乙肝临床疗效

　　对于指南推荐治疗的ALT≥2×ULN、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，替比夫定替比夫定（素比伏）疗效优于拉米夫定，是核苷类似物中的先锋利器。

目前几个重要的国际性共识或指南均对慢性乙型肝炎(CHB)的治疗适应证提出了建议。亚太肝脏研究学会(APASL)共识指出，如果患者血清ALT水平持续≥2×ULN(观察间隔至少1个月)则应开始治疗。欧洲肝病学会(EASL)共识推荐，HBV DNA水平高于105 copies/ml并持续3~6个月以上具有升高的转氨酶水平的患者应接受治疗。美国肝病研究学会(AASLD)指南指出，当患者有活动性HBV复制(HBV DNA高于2 00 00 IU/ml)以及ALT水平持续升高(>2 ×ULN)时建议治疗。《中国慢性乙型肝炎防治指南》同样建议，HBV DNA 水平≥105 copies/ml并且ALT≥2 ×ULN的HBeAg阳性患者应接受抗病毒治疗。由此可见，HBV DNA水平升高及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性CHB患者需要接受抗病毒治疗，这是目前乙肝指南共同推荐的治疗适应证。

　由于符合这些条件的人群通常需要抗病毒治疗，所以评估抗病毒药物对于该人群的疗效与安全性非常重要。下文将对迄今为止规模最大的一项慢性乙型肝炎治疗药物的全球性注册试验GLOBE研究作进一步分析：替比夫定与拉米夫定治疗基线血清ALT水平≥2×ULN的HBeAg阳性CHB患者的疗效和安全性比较。

1 研究设计

GLOBE研究是一项在全球20个国家的112个中心进行的随机、双盲、对照研究，共纳入1367例未曾应用过核苷(酸)类似物治疗的肝功能代偿性CHB患者。筛选研究对象时患者的血清HBV DNA 水平≥106 copies/ml(COBAS HBV扩增监测仪检测)，ALT水平≥1.3~10×ULN。筛选合格患者通过中心随机化按1:1比例随机分为两组，即分别服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰剂组以及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰剂组。

主要数据分析是在所有患者完成52周和104周治疗后，基于意向性治疗(ITT)人群进行的分析。数据缺失的患者作为未达到治疗终点来处理。

2 评估指标

主要疗效指标为治疗应答，定义为HBV DNA<105 copies/ml(必须满足)，同时ALT复常或 HBeAg 转阴(2条中至少满足1条)。次要疗效指标包括HBV DNA水平与基线相比的下降值，HBV DNA达到PCR检测不到(检测下限为300 copies/ml，QL)水平的患者比例，HBeAg转阴率或血清学转换率(仅对HBeAg阳性患者)和ALT复常率等。

原发治疗失败定义为至少治疗24周后，连续2次随访时血清HBV DNA从未出现过降低至105 copies/ml以下。在24周时对HBV DNA水平进行检测，并且分析对于104周时疗效和耐药的预测性。

3 结果

GLOBE研究入选的1367例患者中，921例为HBeAg 阳性，其中基线血清ALT≥2×ULN的患者为588例(64%)。各治疗组基线特征匹配良好，除ALT水平外，与全部人群的其他参数相似。

4 疗效

在2年(104周)时，替比夫定治疗组的治疗应答率显著高于拉米夫定组(66%对52%，P<0.001)，同时其他各项指标也都显著优于拉米夫定组，包括与基线相比HBV DNA下降的log10值、HBV DNA PCR检测不到患者比例、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率、ALT复常率以及原发治疗失败率(所有指标均达到统计学显著差异，P<0.05)。

将患者按照24周时的血清HBV DNA水平进行分组，以研究24周时病毒学应答情况对104周时疗效的预测性。结果显示，替比夫定较拉米夫定有更强的病毒抑制作用，在24周时替比夫定组达到HBV DNA PCR 检测不到的患者比例显著高于拉米夫定组(49% 对 34%，P<0.05)。24周时血清HBV DNA水平对104周的疗效结果具有预测性，这与GLOBE研究中所有HBeAg阳性及阴性人群的报告结果相似。

预测性分析表明，治疗24周时血清HBV DNA水平对104周时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA低于检测下限组的患者，在104周时有49%发生HBeAg血清学转换(图3)，86%达到HBV DNA PCR检测不到，85%ALT复常。而24周时血清HBV DNA>103 copies/ml 组的患者继续治疗至104周时各项疗效指标达到理想水平的可能性均较低。

2年(104周)时根据研究方案的耐药定义，即发生病毒学反弹(HBV DNA 重新升高至>105 copies/ml，或者与基线值相差在1 log10以内)及基因测序证实存在耐药变异，该研究中替比夫定组患者的累计耐药率显著低于拉米夫定组(17.6%对28.8%，P<0.001)。

进一步分析发现，24周时的病毒抑制程度可以预测2年时耐药的发生情况。替比夫定组24周时病毒载量低于检测下限(300 copies/ml)的患者，2年时的累计耐药发生率仅为2%，约75%的耐药来自24周时HBV DNA>103 copies /ml的患者。

5 安全性

在整个研究期间，患者对替比夫定和拉米夫定的耐受性均良好，两组不良事件发生率相似，且均为轻度或一过性。所有HBeAg阳性患者最常见的不良事件为上呼吸道感染、疲劳、鼻咽炎及头痛(发生率均为10%~20%左右)。

新发生的3~4级实验室检测值的异常情况，如ALT或AST水平的升高和中性粒细胞绝对计数增加在拉米夫定组更常见;不需要改变治疗方案的一过性肌酸激酶升高在替比夫定组更常见。

6 结论

该研究在GLOBE 研究中基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性人群中比较了替比夫定与拉米夫定的疗效和安全性。该人群为目前乙肝指南或共识所共同推荐治疗的HBeAg阳性人群。结果表明，2年时替比夫定与拉米夫定相比，替比夫定在所有疗效指标上均比拉米夫定具有更好的应答情况，包括治疗应答率、与基线相比HBV DNA下降的log10值、HBV DNA PCR检测不到患者比例、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率以及ALT复常率。同时，替比夫定组具有更低的原发治疗失败率和耐药率。两治疗组耐受性均良好，临床不良事件的发生情况与整个ITT人群分析结果相似。在指南共同推荐治疗的HBeAg阳性人群中，该研究同样证明了24周时对血清HBV DNA最大程度的抑制与104周时更好的疗效和更低的耐药率相关，而且可以据此识别出长期疗效良好的患者以及发生耐药危险较高的患者，从而有助于制定出针对CHB个体化的治疗方案，以达到优化治疗和更好地改善患者长期预后的目的。

　　①氯喹、环孢霉素 、红霉素、羟氯喹、烟酸、青霉胺、齐多夫定；

②降低胆固醇类药物：阿伐他汀、 氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、辛伐他汀；

③抗真菌类药物：伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑；

④类固醇(一种肾上腺皮质类固醇，强的松等)； 如果您正在使用以上任何一种药物，请您暂时不要使用素比伏，或者应该调整剂量，或者在治疗时要进行相应的监测。

还有一些可能会影响素比伏的疗效的药物没有被列出来。如果您正在使用其他药品（包括处方药，OTC药，维生素，矿物质，中草药和其他医生开的药品），请告诉您的医生，未通知他/她之前，请不要擅自使用一种新的药品。

　　将乙肝抗病毒治疗比喻为一场持久性的“拉锯战”一点不为过。慢性乙肝是一种长期进展性疾病，需要患者长期坚持配合治疗。比如，采用替比夫定(素比伏)等核苷类药物进行抗病毒治疗，其周期至少需要2年时间。而随着患者心理变化、免疫力降低、反复耐药等情况的出现，八成以上患者可能需要更长的治疗周期。因此，要打好这场硬仗，患者必须从治疗方案、心理调适、生活作息这三方面全面应战。

　　首次治疗快速出击

　　初治患者的首次治疗方案比我们想象中重要。所谓初治患者就是从来没有接受过任何抗病毒治疗的患者。首次治疗方案决定着抑制乙肝病毒的强度和速度。通俗地说，首次治疗需要早出手，强抗毒，即一开始就选择采用高效、快速抑制病毒的药物，如替比夫定(素比伏)等核苷类药物。

　　如果初次治疗时就随意更换不同抗病毒强度的药物可以说是利少弊多，反而容易增加抗病毒药物耐药的风险。只有越早越强地扑灭病毒“火苗”，才能高高筑起耐药防火“屏障”。

　　抗病毒也需心理利剑

　　长时期治疗对于患者的心理适应力是一个不小的挑战。有数据表明，约有60%的乙肝患者具有一定程度的心理负担，他们或担心疾病复发、传染给家人，或忧虑疾病久治不愈带来的沉重家庭负担。苦闷悲观的情绪容易使患者出现寝食难安、自暴自弃的表现。

　　对此专家特别强调，消极的心理状态和不良的营养状况会影响人体免疫功能。一旦免疫监视功能变差，病毒感染的情况就更不容易控制，因而会降低患者的抗病能力，这就形成了一个恶性循环。由此可见，不可忽视精神、心理、营养对于患者抗病毒能力的影响作用。

　　识别耐药跨越障碍

　　乙肝治疗道路壁垒重重，耐药无疑成为其中一道障碍。对此，患者对于耐药性要有一个正确的认识。虽然耐药变异客观存在，但是它也并非不可跨越的障碍。只要及早认识耐药变异，采取得当的防治措施，就可以尽量将耐药减少到最低程度。

　　耐药的发生与多种因素相关，首先各类药物由于抑制病毒的速度和强度不同，其发生耐药的机会也有多有少。因此，选择耐药发生位点较高的药物是抵御耐药发生的第一步。更为重要的是，耐药发生往往与患者不配合治疗、不定期检查、或者自行选择不适当的治疗方案密切相关。因此，专家建议乙肝患者应定期前往医院随访监测。根据个体指征选择继续治疗或重新制定治疗方案。

　　一旦发生耐药要及早进行“挽救治疗”。比如加用另外一种发生变异位点不同的药物或者加用干扰素。此外，也可以加用一些免疫增强剂。绘制适合个体的耐药防治路线图才能真正跨越耐药障碍，让乙肝治疗之路越走越顺利。

治疗分阶段步步为营好

　　各国乙肝指南或共识对慢性乙型肝炎的治疗目标都是一致的“预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、肝癌和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。如能持续抑制HBV复制，则可实现该治疗目标，改善慢性乙型肝炎组织学病变有助于降低发生肝硬化和肝癌的风险。 ”在抗病毒过程中，HBV DNA和e抗原转阴虽然也很重要，但是这只是中期目标。乙肝病人切忌被“转阴”二字迷惑了双眼，不听医嘱盲目追求短期内的转阴率。据现有资料报道，素比伏在核苷类似物中具有高HBeAg血清转换率，其治疗2年在基线血清转氨酶大于等于2倍正常值上限的病人中，HBeAg血清转换率可高达36%，可以同干扰素中高血清转换率的聚乙二醇干扰素相媲美(32%)。发生HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者持久缓解的标志，意味着治疗终点的达到，经巩固治疗后可实现停药。替比夫定(素比伏)更高的HBeAg血清转换率意味着更多病人可停药，从而节约大量社会医疗资源。 “病毒复制和e抗原转阴”之后，不仅还要巩固治疗半年到一年，而且还要继续监测病毒水平，及时发现乙肝病毒的“反攻倒算”。乙肝抗病毒，讲究的是长治久安，认识了乙肝发展的阶段，从容应对，不急不躁，步步为营才是我们提倡的。

　　医患配合至关重要

　　自从确认了“以抗乙肝病毒(HBV)为主的综合治疗原则”以来，大量乙肝患者得到了理想的康复，并返回工作、学习岗位，乙肝的可治性是说可通过抗乙肝病毒治疗达到临床治愈目的，预防或推迟肝硬化的发生，并极大程度减少肝癌的发病率。

　　可治性建立在应用抗乙肝病毒药物的基础上，目前得到全世界专家承认且真正有抗乙肝病毒作用的药物有干扰素、替比夫定(素比伏)、阿德福韦酯和恩替卡韦。

　　另外，在治疗乙肝的过程中，也要有针对性，比如乙肝病毒DNA(HBV DNA)≥105拷贝/毫升(HbeAg阴性者≥104拷贝/毫升)、丙氨酸转氨酶(ALT)≥正常值上限2倍者进行抗病毒治疗。乙肝肝硬化(包括代偿性肝硬化)如有HBV复制，也可应用抗病毒药治疗，但用与不用、何时应用、何时停药等，必须由有经验的专科医师来决定。

　　现在应用的抗HBV药物主要是抑制血液中的病毒，而在肝细胞内和其他肝外细胞内的HBV是否被抑制，尚不明确。因此，需较长期应用替比夫定(素比伏)等核苷类药物以达到最大限度地抑制体内的所有病毒。

　　乙肝患者在治疗过程中一定要树立信心，配合医师，做好长期作战的心理准备。