脆性x染色体综合征

2 0世纪初一些学者注意到智力下患者中逻辑性多于女性。1943年Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名逻辑性患者和两名轻度智力低下的女性，认为该家系智力低下是与X连锁的，因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位（franile site）的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体（fragile X,fra X），而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。

本病在逻辑性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。

脆性X染色体综合征的病因是脆性X智力低下基因1(fragile X mental retardation gene1，FMR-1)位于X染色体的长臂远端Xq27.3区的脆性部位，含17个外显子和16个内含子，全长38kb。在基因的5'非翻译区存在一段数目可变的(CGG)n重复序列，其上游250bp处存在-CpG岛。正常人群FMR-1基因(CGG)n重复次数在5～50之间。 FMR-1基因内(CGG)n重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致脆性X染色体综合征的分子机制。

脆性x染色体综合征FMR-1基因突变有三型：中间突变、前突变和完全突变。中间突变(CGG)n重复数在40～60之间，前突变(CGG)n重复数在50～200之间，两者CpG岛均无异常甲基化，FMR-1基因表达正常或基本正常，脆性X染色体综合征个体常无异常表型或具有轻微的行为问题。(CGG)n重复数超过200时为完全突变，常伴有CpG岛异常甲基化，使FMR-1 mRNA的翻译受抑制，从而造成临床症状。另外，FMR-1基因编码区发生缺失或错义点突变尽管少见，也将引起脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)表达异常或者产生不同功能的FMRP，从而形成类似的脆性X染色体综合征的临床症状。

脆性X染色体综合征的遗传机制比较复杂。FMR-1基因是一个不稳定的致病突变，前突变不会致病，但有发展成全突变基因的潜能。而全突变基因出现异常甲基化，该基因灭活后，男性会发病，女性则依据正常基因所在染色体随机灭活的程度而表现出不等的外显率。脆性X染色体综合征的原因是正常男性传递者所具有的fra X基因，实际可能处于前突变阶段，故其女儿虽获得该基因，表型仍是正常的。但其女儿在胚胎发育和卵细胞发育过程中，可使CGG重复序列进一步增加而形成全突变，因而传递给男孩时，男孩即发病，传递给女孩时将产生女性携带者。^[1]

男性患者绝大多数具有典型临床表现;女性70%为智力正常的携带者，仅30%女性杂合子表现出不同程度智力低下。脆性X染色体综合征患者的典型临床表现为：

1.智力低下 男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或智商正常。患者的计算能力差，抽象思维及推理能力方面均有缺陷。

2.语言障碍 为本综合征常见的特征。脆性X染色体综合征的表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单调、模仿语言、持续语言。

对所有非特异性的性连锁MR均应考虑为本征。临床表现中以语言障碍为特征的MR，长脸、大耳、巨睾和精神行为异常是脆性X染色体综合征的诊断要点。

染色体分析示脆点表达率≥4%即为阳性。染色体检查通常在低或无叶酸和胸腺嘧啶的培养基中进行培养，但是阳性率低，不能测出脆性X染色体综合征携带者。

一般的内分泌检查无特殊发现。EEG可见含有θ、α和β频率的低幅复合波，间有短阵发放性4—7c/s的θ节律。叶酸治疗有效则有助于诊断。

基因诊断是日前脆性X染色体综合征的诊断可靠的方法，包括DNA连锁分析、Southern印迹杂交法、PCR技术等。直接DNA连锁分析费时;Southern印迹杂交有较高的灵敏性及特异性，可以同时检测CGG的拷贝数和甲基化状态，PCR技术灵敏度高，通常作为筛查诊断。

本病无特效治疗。脆性X染色体综合征的治疗为特殊教育、行为疗法、社会技能训练和药物治疗等可改善部分患病个体的预后。叶酸治疗：对叶酸治疗的疗效存在争议。部分学者认为给予叶酸每日0. 5～2mg/kg，可改善患者行为和运动能力、语言质量等，但对智力的改善不明显，对成年患者无效。中枢神经系统兴奋剂：对于改善注意力缺乏、活动过度有较好的效果。中枢性兴奋剂主要有哌甲酯、右苯丙胺等。

另外，对男性脆性X染色体综合征者间歇性暴躁行为，最常应用的药物为硫利达嗪。

脆性X染色体阳性者均应进行家系调查，发现杂合子并进行遗传咨询和产前诊断。高危孕妇脆性X染色体综合征的预防应产前检查，发现脆性X染色体阳性的男性胎儿应终止妊娠。

患者的男、女性同胞为表型正常且无脆点表达的脆性X染色体综合征携带者的概率分别为l7%和30%;母亲表型正常的患者的男、女同胞MR的风险各为38%和l6%;男性无症状基因携带者的男、女同胞MR的风险各为30%和6%;男性无症状基因携带者的女性后代表型均正常，她们的男、女后代MR的风险各为34%和8%。