共济失调伴选择性维生素E缺乏症

共济失调伴选择性维生素E缺乏症(AVED)又称为家族性单纯性维生素E缺乏症(FIVE)，其临床特征为共济失调，腱反射减弱或消失，深感觉障碍及构音障碍，并伴有维生素E缺乏。本病呈常染色体隐性遗传，OMIM：277460，疾病基因定位在8q13.1～q13.3。已经确定其疾病基因为α-生育酚转运蛋白(alpha-tocopherol transfer protein，α- TTP)基因一系列突变导致α-TTP转运功能障碍，血液及组织中维生素E浓度下降，进而引起一系列神经系统及其他组织的损伤。^[1]

共济失调伴选择性维生素E缺乏症AVED呈常染色体隐性遗传。Ben Hamida等(1993)及Doerflinger等(1995)先后研究分析，把AVED的疾病基因定位于8q13.1～q13.3。另一位研究者Ouahchi在研究一种与脂蛋白代谢相关的α-TTP基因时，发现该基因也定位于8q13.1～q13.3。经突变分析发现α-TTP基因突变能引起AVED，证明α-TTP基因为AVED的疾病基因。由α-TTP基因编码的α-TTP定位于高尔基体，能结合生育酚并将其转移至VLDL上，生育酚再被VLDL转运到神经系统，发挥正常生理作用。研究发现不同突变型的临床表现有区别：移码突变(frame shift mutations)的病人发病年龄较轻，而症状较重。错义突变的病人又分为两种情况：其中保守氨基酸突变的病人发病年龄轻，症状较重；而半保守氨基酸突变的病人发病年龄范围较大，症状较轻。杂合子有血清维生素E水平低，而无临床症状体征。

维生素E在小肠吸收入血后结合于乳糜微粒，与高密度脂蛋白(HDL)及载脂蛋白E结合后进入肝细胞，经水解作用游离出生育酚，并进入胞浆。在细胞器高尔基体中，α-TTP与生育酚结合后将其转移到极低密度脂蛋白(VLDL)，经排粒过程再进入血循环。维生素E因其结构不同分为8种形式，其中具有生理功能的主要为α-生育酚。维生素E可阻断过氧化自由基与生物膜中不饱和脂肪酸的链式氧化反应，从而具有抗氧化作用；维生素E也可协助巯基清除自由基；维生素E还可通过调节谷氨酸的神经毒性来保护中枢及周围神经。AVED的发生是由于α-TTP基因突变导致血清及组织中维生素E水平下降引起。

对AVED病人死后进行尸解，发现其病理特点为：①脊髓感觉系统脱髓鞘，神经元变性，并出现轴索球及淀粉样小体；②在大脑皮质第三层、丘脑、外侧膝状体、疑核、舌下神经核、脊髓角及后根神经节出现脂褐素沉积；③脊髓后柱损伤重于神经节细胞及后根，皮质脊髓束在腰段损伤重于颈段，提示逆行性损伤可能为本病的病理过程；④脊髓感觉系统的轴索球薄楔束核及后根神经节部位的变性均说明脊髓传导束的脱髓鞘继发于轴索变性。

AVED常于10～20岁发病，男女无差异。临床表现为进行性加重的小脑性共济失调，步态蹒跚，构音障碍，深感觉障碍，肌无力，腱反射减弱或消失，病理征阳性。少数患者可伴有心脏病变，视网膜色素变性，舌肌束颤，肌张力障碍，肌肉萎缩，膀胱功能障碍，脊柱侧弯畸形，弓形足畸形，皮肤黄瘤病等。于30～40岁需坐轮椅活动。

血清维生素E低于5μg／ml，可伴有高胆固醇血症，高三酰甘油血症。神经电生理示中枢神经感觉传导延长，而周围神经感觉传导正常，但波幅下降。