皮质激素类

皮质激素为甾体化合物，其共同结构特点为C4-C5之间有一双键，C3上有酮基，C17上有二碳侧链，系保持其生理活性所必需的。由于皮质激素作用广泛，不良反应多，为寻找高选择性化合物，曾对该类药物结构进行改造，人工合成了一系列皮质激素类药物，其结构改变与活性的关系概述如下：

如将C1和C2之间改成不饱和双键，则糖代谢作用和抗炎作用增强，水盐代谢作用稍减弱，如可的松变为泼尼松和氢化可的松变为泼尼松龙。

若在C6上引入甲基，则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱，如泼尼松龙变内甲泼尼龙。

泼尼松龙C9加氟，C16加α-羟基，则成为曲安西龙间，抗炎作用增强，水盐代谢更弱，如将其C6以α-CH或β-CH取代，分别变为地塞米松和倍他米松，则抗炎作用大大增强，几乎无水盐代谢作用，作用持续时间延长。如泼尼松龙C9加氟，而C6上再加一个氟，同时在C6和C17上接以缩丙酮，变为氟轻松，抗炎作用增强，但水盐代谢作用亦很强，主要外用治疗皮肤病。

糖皮质激素类药物作用广泛复杂，且随剂量不同而变化。生理状态下机体所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢，缺乏时可引起代谢失调乃至死亡；应激状态时，糖皮质激素大虽分泌，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激。药理剂量超生理剂量时，糖皮质激素除影响物质代谢外，尚有抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。

【药动学】注射、口服均可吸收。氢化可的松入血后约90%与血浆蛋白结合，其中80%与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）特异性结合，少量与清蛋白结合。CBC在血浆中含量虽少，但氢化可的松与之亲和力大。人工合成品亦能与CBG结合，但结合率低于氢化可的松。CBG在肝中合成，雌激素对其具有促进作用，因而妊娠期或雌激素治疗时，血浆CBG水平增高而使游离型糖皮质激素类药物浓度降低；肝疾病如肝硬化时CBG减少，血中游离型药物则增多。糖皮质激素类药物吸收后在肝中分布最多，血浆次之，脑脊液再次之。

本类药物主要在肝中代谢转化，首先是C4与C5之间双键被加氢还原，随后C3上酮基被羟基取代，代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合后由尿排出。可的松与泼尼松等C11上酮基，在肝中转化为羟基，生成氢化可的松和泼尼松龙方有生物活性，故严重肝功能不全的患者只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。氢化可的松血浆t1/2为1.5-2.5小时，但其生物学t1/2可长达8小时以上。根据作用持续时间，本类药物可分为短效如氢化可的松、可的松，作用持续8-12小时；中效如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙，作用持续12-36小时；长效如地塞米松、倍他米松，作用持续36-54小时。

【作用机制】糖皮质激素类药物作用的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、胸腺等，因而作用广泛而复杂。本类药物大部分效应系糖皮质激素受体（GR）介导的基因效应，即与细胞内GR结合，通过启动基因转录或阻抑基因转录，促进合成某些特异性蛋白质，或抑制某些特异性蛋白质合成，从而产生药理生理效应。这种GR属于核受体超家族，约由800个氨基酸构成，存在GRα和GRβ两种高度同源性亚型。GRα活化后产生经典的糖皮质激素效应（基因效应），而GRβ不具备与糖皮质激素类结合的能力，作为GRα生理性拮抗体而起作用。对糖皮质激素不敏感的哮喘患者可见GRβ表达增强。存在于细胞质的GR在与糖皮质激素等配体结合前是未活化型的，未活化的GRα在胞质内与热休克蛋白等结合形成一种大的复合物，能够防止GRα对DNA产生作用。本类药物易于透过细胞膜进入细胞质，与GRα结合，GRα构象发生变化，HSP等成分与GRα分离，随之这种激活的类固醇-受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因启动子序列的糖皮质激素受体元件（GRE）相结合，包括正性GRE和负性GRE，可诱导基因转录或抑制基因转录，进而诱导或抑制活性蛋白质的合成，从而发挥其生长抑制、抗炎、免疫抑制等效应。

非基因快速效应是糖皮质激素发挥作用的另一重要方式，其特点为起效迅速、对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。非基因快速效应的机制涉及：①通过细胞膜上糖皮质激素受体介导（非基因的受体介导效应）：除了糖皮质激素核受体外，尚存在细胞膜糖皮质激素受体，该受体主要结构已基本清楚，已成功克隆；②对细胞能量代谢的直接影响；③细胞质受体的受体外成分介导的信号通路。

【药理作用】

（1）抗炎作用：本类药物具有强大的抗炎作用，对感染性、化学性、物理性、免疫性或缺血性组织损伤等原因引起的炎症，包括炎症病理发展过程的不同阶段都有显著的非特异性抑制作用。在炎症的急性阶段，本类药物可增加血管紧张性，降低毛细血管通透性，减轻渗出和水肿；同时减少各种炎症因子的释放，抑制白细胞浸润和吞噬反应，从而改善和消除红、肿、热、痛等症状。在炎症后期，能抑制毛细血管和成纤维细胞的增殖，延缓胶原蛋白、黏多糖的合成以及抑制肉芽组织的增生，从而防止组织粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。但须注意，炎症反应是机体的一种防御性反应，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，本类药物若使用不当，可致感染扩散、创面愈合延迟。

（2）免疫抑制与抗过敏作用

1.免疫抑制作用：本类药物对免疫反应的多个环节具有抑制作用，包括抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；阻碍淋巴母细胞转化，破坏淋巴细胞；干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集等，抑制淋巴因子所引起的炎症反应，故可抑制皮肤迟发性变态反应和异体组织脏器移植的排斥反应。小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制体液免疫。对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。

2.抗过敏作用：在免疫过程中，抗原-抗体反应导致肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从而产生一系列过敏性反应症状。本类药物可减少上述过敏介质的产生，抑制过敏反应所发生的病理变化，因而能解除或减轻过敏性反应症状。

（3）抗休克作用：超大剂量糖皮质激素类药物可用于治疗中毒性、心源性和过敏性休克，其抗休克作用与下列因素有关：①抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤；②稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放，减少心肌抑制因子的形成；③增强心肌收缩力，扩张痉挛收缩的血管，并能降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；④提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素则无防御作用。

（4）对物质代谢的影响

1.糖代谢：本类药物能促进糖异生，减少外周组织对葡萄糖摄取和利用，从而使血糖升高。同时可使肝糖原、肌糖原合成增加。

2.蛋白质代谢：本类药物能使胸腺、淋巴结、肌肉、皮肤、骨等肝外组织内蛋白质分解代谢加强，血清中氨基酸含量和尿中氮排泄量增加，造成负氮平衡；大剂量还能抑制蛋白质合成。因此长期大量使用可致患者生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、胸腺及淋巴组织萎缩，骨质疏松和伤口愈合延缓等。

3.脂肪代谢：短期应用本类药物对脂肪代谢无明显影响。长期大剂量应用可升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促进皮下脂肪分解而重新分布在脸、上胸、颈背，腹及臀部，形成诸如水牛背、满月脸之类的向心性肥胖。

4.水和电解质代谢：糖皮质激素类药物也有较弱的盐皮质激素样作用，长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体，显示保钠排钾作用。一些合成品如地塞米松、倍他米松等，此作用极弱。然而，在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素类药物具有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用，显示排钠利尿的功效。本类药物对钙的肠道吸收和在肾小管内重吸收，皆有抑制作用，使尿钙排出增加，血钙降低，长期使用会造成骨质疏松。

【临床应用】

（1）严重感染或预防炎症后遗症

1.严重急性感染：主要用于治疗中毒性感染或同时伴有休克，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、重症伤寒、中毒性肺炎、猩红热及脓毒症（败血症）等，一般感染不用。在同时应用足量有效的抗菌药物控制感染前提下，可用本类药物作辅助治疗。因本类药物能增强机体对有害刺激的耐受力，减轻中毒，可迅速缓解严重症状，使机体度过危险期，这有利于争取时间，进行抢救。目前缺乏有效的抗病毒药物，对病毒性感染一般不宜应用，因用后可减弱机体防御功能，有促使病毒感染扩散的危险。

在有效抗结核病药物的作用下，本类药物的治疗并不引起结核病灶恶化，相反具有相当的疗效。对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，在早期应用抗结核药物的同时辅以本类短效类药物，可迅速退热，减轻炎症渗出，消退积液，减少愈合过程中发生纤维增生及粘连。但剂量宜小，一般为常规剂量的1/2-2/3。

2.防止某些炎症的后遗症：如果症状发生在人体重要器官，由于炎症损害或恢复时产生粘连和瘢痕，将引起严重的功能障碍。应用本类药物可以减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生，抑制粘连及瘢痕的形成，防止后遗症的发生。如脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等，早期应用可防止后遗症的发生。眼科疾病如角膜炎、虹膜炎、视网膜炎和视神经炎等眼炎，应用本类药物后也可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和瘢痕粘连的发生。有角膜溃疡者禁用。此外，糖皮质激素类药物也用于脑创伤、脑出血、蛛网膜下腔出血等的治疗。

（2）自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病

1.自身免疫性疾病：如对严重类风湿疾病、重症全身性红斑狼疮、硬皮病、肾病综合征、自身免疫性贫血、重症肌无力、多发性皮肌炎等，应用本类药物可缓解症状但不能根治。对多发性皮肌炎，重症全身性红斑狼疮，本类药物为首选药物。长期应用易产生不良反应，一般采用综合疗法，不宜单用。

2.器官移植排斥反应：本类药物可抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应，常与其他免疫抑制剂联合应用。

3.过敏性疾病：如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等。一般在应用其他抗过敏药物无效时或严重病例，才选用本类药物作辅助治疗。吸入型糖皮质激素类药物已作为防治支气管哮喘的一线用药，效果较好且安全可靠，副作用少。

（3）抗休克治疗：对感染中毒性休克，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量本类药物；待微循环改善、脱离休克状态时停用，且尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前。但在治疗严重脓毒症及脓毒症休克时，氢化可的松的剂量不超过300mg/d。对过敏性休克，本类药物为次选药，可与首选药物肾上腺素合用。对低血容量性休克，在补液、补电解质或输血效果不佳者，可合用超大剂量的本类药物。

（4）替代疗法：用于急性或慢性肾上腺皮质功能减退症，脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后。

（5）局部应用：本类药物对常见的皮肤病，如接触性皮炎、瘙痒、湿疹、银屑病、神经性皮炎等均有效，宜选用氢化可的松或氟轻松等软膏、栓剂或洗剂局部用药。鼻腔局部应用本类药物可治疗变应性鼻炎、鼻息肉以及伴发鼻息肉的鼻窦炎，疗效优于抗组胺药，副作用轻微。

【不良反应】

单剂量一般不产生不良反应；应用数，除非剂量特大，一般也不产生不良反应。长期大剂量应用，易产生各种不良反应，主要有：

（1）长期大剂量应用引起的不良反应

1.医源性肾上腺皮质功能亢进症：又称库欣综合征，系过量用药导致脂肪代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为肌无力与肌萎缩皮肤变薄，向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、水肿旆血压、高脂血症、低钾血症、糖尿、骨质疏松等，停药后一般可自行恢复正常。

2.诱发或加重感染：系本类药物降低机体防御功能的缘故。长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，如真菌、结核病灶扩散恶化，特别是在原有疾病己使机体抵抗力降低时更易发生。在治疗严重感染性疾病时，必须给予有效足量，敏感的抗菌药物。可使原来静止的结核病灶扩散、恶化，因而肺结核、脑膜结核、淋巴结结核，腹膜结核等思者使用本类药物应合用抗结核病药物。

3.心血管系统并发症：长期应用本类药物，由于水钠潴留和血脂升高，可引发高血压和动脉粥样硬化还可引起脑卒中，高血压性心脏病等。

4.消化系统并发症：本类药物可刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生消化道出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发，易在幽门前窦部发生，症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高，有“甾体激素溃疡”之称。本类药物可使水杨酸盐的消除加快，降低其疗效，两药合用可加大发生消化性溃疡的危险性。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

5.肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合迟缓等：与本类药物对机体物质代谢的影响有关。骨质疏松多见于儿童．绝经期妇女和老人，严重者可发生自发性骨折，可补充蛋白质、维生素D和钙盐。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡还可影响儿童生长发育。孕妇妊娠头三个月使用本类药物偶可引起胎儿畸形；妊娠后期大挝应用，尚可抑制胎儿下丘脑-垂体轴，引起肾上腺皮质萎缩，出生后产生肾上腺皮质功能不全。

6.糖尿病：长期应用超生理剂址将引起糖代谢的紊乱，约半数思者出现糖耐挝受损或糖尿病，称之类固醇性糖尿病，此对降血糖药物敏感性较差。如出现可减少本类药物用量，最好停用；如不能停用，应酌情给予降血糖药物或胰岛素治疗。

7.其他：可导致白内障，儿童更易发生，停药后可能不会完全恢复，甚至继续加重，故长期应用时应定期进行裂隙灯检查。尚可导致糖皮质激素性青光眼。有报道，长期应用本类药物的患者约40%发生青光眼，应予注意。尚能诱发精神病或癫痫。

（2）停药反应

1.医源性肾上腺皮质功能不全：系长期大剂量使用本类药物，反馈性抑制下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴，引起肾上腺皮质萎缩的缘故。长期应用特别是连日给药的患者，减量过快或突然停药，尤其是遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、食欲减退、肌无力、低血糖、低血压、休克等，需要及时抢救。防治措施：停药时必须逐步减量，不可骤然停药；停药后可连续应用适量ACTH；停药后1年内如遇应激情况时，应及时给予足量的糖皮质激素。

2.反跳现象：症状控制之后减量太快或突然停药可使原病复发或加重，这是反跳现象。原因可能是患者对激素产生了依赖性或症状尚未被充分控制。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。

【禁忌证】药物不能控制的病毒、真菌等感染，活动性结核病，骨质疏松症，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇，骨折或创伤修复期，新近胃肠吻合术，活动性消化性溃疡病，角膜溃疡，精神病（曾患或现患）和癫痫等。

以醛固酮为主的盐皮质激素对维持机体正常的水、电解质代谢发挥重要作用，其合成和分泌主要受血浆电解质组成和肾素-血管紧张索系统的调节。盐皮质激素类药物有去氧皮质酮等，可促进肾远曲小管和集合管对Na的主动重吸收，伴有Cl和水的重吸收，同时使K和H排出增加，其中潴Na的作用为原发的。本类药物潴钠排钾机制与其基因效应有关，可能通过生成醛固酮诱导蛋白（AIP），使肾小管上皮细胞上皮钠通道（ENaC）活性增强，从而促进肾小管细胞膜对Na的主动重吸收。主要用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症，补充因皮质功能减退而引起的盐皮质激素分泌不足，故是一种替代疗法。过量或长期使用易引起水钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症等。

抗醛固酮药物中的螺内酯，属于皮质激素抑制剂。本类药物临床上常用的还有氨鲁米特等。

氨色米特aminoglutethimide

氨鲁米特能阻断胆固醇转变成孕烯醇酮，抑制所有具有激素活性类固醇的合成，包括氢化可的松和醛固酮的合成。本品还能加速某些类固醇的消除，如可加速地塞米松的代谢，使其血浆t1/2降至2小时。本品能有效减少肾上腺肿瘤和ACTH过度分泌时氢化可的松的增多，具有治疗价值。主要不良反应有嗜睡、乏力、头晕等中枢神经抑制症状^[1]。