西布曲明

中文名称：西布曲明

中文别名：N-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-N,N-二甲胺

英文名称：Sibutramine

CAS号：106650-56-0

分子式：C17H26ClN

分子量：279.85

精确质量：279.17500

PSA：3.24000

LogP：4.73800

性状：白色结晶性粉末

熔点：191-192°C^[3]

1、摩尔折射率：83.76

2、摩尔体积（cm3/mol）：271.3

3、等张比容（90.2K）：670.5

4、表面张力（dyne/cm）：373.3

5、极化率（10-24cm3）：33.2

6、单一同位素质量：279.175378 Da

7、标称质量：279 Da

8、平均质量：279.848 Da

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：5.4

2.氢键供体数量：0

3.氢键受体数量：1

4.可旋转化学键数量：5

5.互变异构体数量：0

6.拓扑分子极性表面积：3.2

7.重原子数量：19

8.表面电荷：0

9.复杂度：275

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：0

12.不确定原子立构中心数量：1

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1^[4]

对氯苯乙腈、KOH和乙腈混合，在25%：缓慢滴入1，3-二溴丙烷。滴毕，继续搅拌1h后，加入蒸馏水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、饱和食盐水洗，干燥。过滤，减压浓缩后蒸馏，收集160℃/2.13kPa的馏分，得化合物(Ⅰ)，收率73%～74%。

镁片溶于无水THF，滴加异丁基溴，然后反应1h，再缓慢滴加化合物(Ⅰ)的无水THF溶液，滴毕回流4h，冷却至室温。将其滴入KBH4的异丙醇溶液中，回流4h。放冷，加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液经水、饱和食盐水洗，干燥。过滤，滤液减压浓缩后蒸馏，收集170℃/0.67kPa的馏分，得化合物(Ⅱ)，收率76%～79%。

化合物(Ⅱ)、甲酸和1/2甲醛溶液，在90～92℃搅拌1h。再加另外1/2甲醛溶液，继续反应1h。冷至室温，搅拌下缓慢倾人氢氧化钠的碎冰液中，然后用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水、水洗，干燥。过滤，滤液浓缩得土黄色的西布曲明，收率94%。分析样品可用乙醚重结晶，熔点52～53℃。

西布曲明溶于甲醇，加入浓盐酸，在50～60'C反应10min。减压回收甲醇至少量结晶析出，加入水，搅拌，冰浴冷却。过滤，洗涤，得盐酸西布曲明粗品，用甲醇-水重结晶，得白色结晶的盐酸西布曲明，熔点194℃，收率83%。^[4]

1.5-HT重摄取抑制剂，用于肥胖症的治疗。

2.作为去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制剂，西布曲明主要是通过其代谢物发挥作用的。它通过抑制细胞对5-HT、去甲肾上腺素等单胺类信息传递因子的再摄取，增加生理过饱感，降低食欲，还可以诱导产热作用，增加能量消耗，降低脂肪累积量。用于饮食控制、运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。^[4]

西布曲明为非苯丙胺类食欲抑制剂，同时具有抗抑郁特性。西布曲明主要通过其次级（M1）和初级（M2）胺类代谢产物产生作用，其作用机制为抑制去甲肾上腺上腺上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，增加饱食感并加速能量消耗，而对去甲肾上腺上腺上腺素、5-羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。研究还表明，西布曲明及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化化酶抑制作用。^[5]

药代动力学

口服西布曲明8周后起效，6个月时体重减轻达最大值，多次给药作用可持续12个月。西布曲明口服后达峰时间为1.2h，代谢产物M1和M2的达峰时间为3～4h。口服生物利用度为77%。食物可降低代谢产物M1和M2的最大浓度并延迟达峰时间，但M1和M2的曲线下面积无明显变化，故食物对药物的影响可忽略。西布曲明、M1和M2的蛋白结合率分别为97%、94%和94%。给药后在肝脏和肾脏中的浓度最高。西布曲明在肝脏经过大量的首过代谢，形成两种活性代谢产物M1和M2。M1和M2进一步代谢成无活性的M5和M6。口服清除率为每小时1750L。母体药物的清除半衰期为1.1h，代谢产物M1、M2的半衰期较长，约14～16h。77%经肾脏排泄，约8%经粪便排泄，代谢产物M5和M6主要经肾排泄。是否经乳汁分泌尚不清楚。^[5]

西布曲明适用于运动及饮食控制仍不能减轻和控制的肥胖症，可减轻体重和维持已减轻的体重。治疗应与低热量饮食和运动结合进行。推荐用药的肥胖症患者的体重指数应大于等于30kg/m或大于等于27kg/m及伴有其他危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常等）。^[5]

1.对西布曲明及药物成分过敏者；

2.神经性厌食症患者；

3.接受单胺氧化化酶抑制药治疗的患者；

4.接受其他中枢神经性食欲抑制药治疗的患者；

5.未经控制或控制不良的高血压患者；

6.冠心病、心悸、心律失常者；

7.脑血管疾病、脑卒中或短暂性脑缺血发作患者；

8.严重肝、肾功能不全者；

9.妊娠妇女（动物试验观察到西布曲明有致畸作用，未观察到有致癌、致突变作用）；

10.哺乳期妇女；

11.器质性肥胖者。^[5]

推荐起始剂量为每次10mg，每天1次，可于早晨单独服用或与食物同服。如体重减轻不足，4周后剂量可调整至每天15mg。若患者无法耐受10mg的剂量，可降至每天5mg。应根据患者的血压、心率情况调整剂量，不推荐使用每天15mg以上的剂量。

1.曾有引起可逆性血小板减少症的报道。西布曲明临床实验研究中发现0.7%的患者出现出血性淤斑。

2.心血管系统：西布曲明可引起心动过速、血压升高。

3.中枢神经系统：常见失眠、口干和头痛。还可引起烦躁、肢体痉挛、张力增加、思维异常、癫痫发作。也有引起易激惹、睡眠障碍和焦虑的报道。西布曲明虽然可引起中枢神经系统刺激症状，但不引起欣快感。临床研究表明，西布曲明对健康志愿者的精神运动和思维行为无明显影响，但由于任何作用于中枢神经系统的药物均有影响判断、思维或运动技能的潜在可能，故应引起注意。

4.内分泌/代谢：西布曲明对血糖无影响，也不引起血脂异常和高尿酸血症。有出现外周性水肿的报道。

5.消化系统：（1）常见畏食、便秘。还可能引起腹泻、腹痛、胃肠胀气；（2）西布曲明可引起肝功能检查异常，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-L-谷氨酰转肽酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶、胆红素的增加，多为轻度增高，常随进一步治疗而消失，没有明确的剂量-反应关系。

6.呼吸系统：有出现气管炎、呼吸困难的报道。

7.泌尿生殖系统：有引起间质性肾炎、月经紊乱的报道。

8.皮肤：西布曲明可引起皮疹和皮肤干燥，用药期间还可能出现瘙痒等症状。

9.其他：尚可引起关节炎、发热、弱视等不良反应。^[5]

1．肥胖症的治疗应以饮食控制和运动为基础。

2．库欣综合征及甲状腺功能低下引起的肥胖者应排除在应用本品范围之外。

3．高血压病史的患者应谨慎使用。

4．因可能增加或加重胆结石的形成，故胆石症患者应慎用本品。

5．本品可引起瞳孔扩大，应慎用于闭角型青光眼患者。

6．有癫痫病史的患者应慎用，对于有癫痫发作的患者应停止使用。

7．有可能会影响判断、思维或运动技能。

孕妇及哺乳期妇女用药：

动物试验观察到本品有致畸胎作用，但未观察到有致癌、致突变作用，建议妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女不要服用本品。

儿童用药：

低于16岁的儿童使用本品的安全性和有效性尚未确立，故不推荐16岁以下儿童使用。

老年用药：

由于老年人心、肾、肝功能减低及合并其它疾病治疗用药的可能性增大，因此对于老年人的剂量选择应小心。

与其它药物的相互作用

1.西布曲明与其他中枢性食欲抑制剂合用，可能会引起严重高血压、心动过速。因此禁止西布曲明与其他中枢性食欲抑制剂联用。

2.西布曲明与右美沙芬、双氢麦角碱、麦角胺、芬太尼、锂剂、哌替啶、喷他佐辛、选择性5-羟色胺再吸收抑制药、5-羟色胺激动药、色氨酸等合用时，可引起高5-羟色胺状态，出现5-羟色胺综合征（高血压、低体温、肌阵挛和精神状态异常等）。

3.西布曲明与细胞色素P4503A4酶抑制药同时使用时，西布曲明的血浆浓度增加。因此在同时使用影响细胞色素P4503A4酶活性的药物时要慎重。细胞色素P4503A4酶的抑制药有酮康唑、红霉素、醋竹桃霉素和环孢素；诱导药有利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松。

4.西布曲明与单胺氧化化酶抑制药合用时，可引起中枢神经系统毒性或5-羟色胺综合征，禁止与其合用。

5.西布曲明可影响血压和心率，故与其他影响血压和心率的药物（如含苯丙醇胺、麻黄碱或伪麻黄碱的药物）合用时应慎重。

6.西布曲明对口服避孕药引起的排卵抑制无影响。因未见明显的临床相互作用，所以服用西布曲明和口服避孕药的女性无需改用其他避孕措施。^[5]

现无本品过量的特效解毒药，治疗方法包括处理药物过量的一般方法，如保证呼吸畅通、监测心脏和重要生命体征，采取对症和支持疗法；可谨慎应用β阻滞剂来控制升高的血压和心动过速。还未证实利尿和血液透析的效果。

在临床试验中，服用西布曲明的许多患者体重从基线减低5%～10%。尤其是腹部脂肪和内脏脂肪分别减少18%和19%。而且脂肪减少超过26%的患者，其心脏收缩压也显著降低。^[5]

西布曲明由于有增加心脏病的风险，美国、澳洲、欧盟等国已陆续废止该药品的许可证，并令制药厂回收。

2010年10月，雅培制药同意在美国停售含西布曲明的药品Meridia。

2010年10月30日，中华人民共和国国家食品药品监督管理局宣布国内停止生产、销售和使用西布曲明制剂和原料药，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。

郭美美制销违禁减肥类食品

2019年7月，郭美美因开设赌场罪被判刑。在刑满释放后的一年多时间里，她利用自己“网红”的“名声”，在网络平台大肆售卖有毒有害减肥类保健食品。

2020年12月，浦东公安分局经侦支队收到一条线索，有人在网上销售假减肥药。该制售窝点通过在网上发布广告进行宣传，吸引消费者购买“特效减肥类保健食品”。殊不知，该窝点售卖的产品中添加了“西布曲明”的违禁成分，会对身体会造成伤害。

浦东经侦支队民警经过前期数月的缜密侦查，在市局经侦总队的指导协助下，会同外高桥公安处及相关派出所，在多省多地统一开展收网行动，先后抓获涉嫌生产、销售有毒有害减肥类保健食品的嫌疑人曾某某、周某某、郭某某等75人，其中就包括郭美美。

浦东警方捣毁生产窝点3处、销售窝点24处，现场查获有毒有害减肥类保健食品65000余粒、生产原料约34公斤、生产设备3台以及外包装20000余件，涉案金额达5000万余元。现涉案嫌疑人因涉嫌生产、销售有毒有害食品罪被依法采取强制措施。

2021年3月18日，上海警方发布通报，郭美美因制销违禁减肥类食品，被警方刑拘，10月18日，被上海铁路运输法院以销售有毒、有害食品罪判处有期徒刑两年六个月，并处罚金20万元。^[6]