培美曲塞二钠

注射用 培美曲塞二钠

英文： ALIMTA 中文：力比泰

国产：赛珍、普来乐、怡罗泽、全持安、爱立汀

Pemetrexed disodium for Injection

Zhu She Yong Pei Mei Qu Sai Er Na

谷氨酸， -[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氢 -4- 氧 -1 吡咯并 [2,3- ] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 苯甲酰基 ]- ， 二钠盐， 七水合物

C 20H 19N 5Na 2O 6?7H 2O

597.49

本品为白色至淡黄色或绿黄色的冷冻干燥固体。

培美 曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白 运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多 谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留于细胞内成为 胸苷酸合成酶和 甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生长。间皮瘤细胞系 MSTO?211H 的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

人群药效学分析采用的指标是绝对 中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。

培美曲塞全身给药后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒细胞下降至最低点的时间约为 8 - 9.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为 4.2 -7.5 天。

小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（ Ames 测定， CHO 细胞测定）均未显示致突变作用。

培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大剂量（相当于人类推荐用量的 1/1666 ）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、 精液过少和睾丸萎缩。

未进行培美曲塞致癌作用的研究。

本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24 小时内，70%-90% 的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC 和最高血浆浓度(C max)

会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的 血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。

培美曲塞 特殊人群中的药代动力学研究为在总计 400 例患者的单组研究。

— 对于年龄为 26—80 岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。

— 临床研究中未纳入儿童患者。

— 男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。

— 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。

谷草转氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙转氨酶（ ALT 、 SGPT ）和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。 ( 参见 [ 注意事项 ]项下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。

— 总计 127 例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。 如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量（ AUC ）与 100 mL/min 的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为 45 、 50 和 80 mL/min 时，全身总暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。 ( 参见 [ 用法用量 ]和 [ 注意事项 ]项下“警告”部分 )

— 本品联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性

随机临床研究 : 一项单盲、随机、多中心的临床研究，比较 本品 联合顺铂与单药顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的生存期。总计 448 例患者入组， 本品 500mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药，于 本品给药 30 分钟后给予 顺铂 75mg/m 2 ，输注至少2 小时 。两药均在每周期第一天给药，每 21 天 1 周期。 117 例患者入组后，出现白细胞及胃肠道不良反应，遂改变方案，同时给予全部患者叶酸和维生素 B12 的补充治疗。

所有随机并且接受了治疗的患者纳入主要研究终点的分析，同时还分析整个研究过程中接受了叶酸和维生素 B12 补充治疗（补充治疗是推荐方案，见用法及用量部分）的患者。所有患者 与那些接受了全量补充治疗患者的研究结果相似。全部患者的一般情况见表 1 ，

仅有 67% 的患者经独立委员会评价后有恶性胸膜间皮瘤的组织学诊断

b 卡氏体能状态评分

表 2 显示了所有随机并接受了治疗患者以及从入组即接受维生素补充治疗患者的生存结果。

* p 值比较的是两个治疗组。

总计 303 例患者经组织学证实为恶性胸膜间皮瘤，结果分析与上述相似。 65 岁以上年龄组与 65 岁以下组，一般情况分析无明显差别。由于入组的非白人患者很少，研究中无法看到种族差异。女性患者联合用药组与单药组中位生存期差别（ 15.7 月 vs. 7.5 月）较男性患者大（ 11 月 联合用药组 vs. 9.4 月 单药组）。其他分析的差别无法断定是真有差别还是客观原因造成的。

评价药物治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效很困难，到目前为止还没有一个被普遍接受的标准。但是，按照现有的评价标准，本品联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的有效率好于单药顺铂，同时联合治疗较单药组也能更好地改善肺功能。

进一步分析接受了全量叶酸和维生素 B12 补充治疗患者对治疗的耐受性。可以看到，本品联合顺铂组（ 168 例）接受的中位治疗周期为 6 个，而顺铂单药组（ 163 例）为 4 个周期。但与未接受全量叶酸和维生素 B12 补充治疗的患者相比，后者无论是联合治疗组（ 32 例）还是单药组（ 38 例），中位治疗周期均为 2 个周期。接受了全量补充治疗的联合治疗组患者，本品给药的相对剂量强度为 93% （与方案要求剂量相比），顺铂给药的相对剂量强度为 94% ；而顺铂单药组的剂量强度为 96% 。

培美曲塞单一药物治疗经化疗后的局限晚期或转移（ III 期或 IV 期）性的非小细胞肺癌的安全性和有效性。

随机临床研究 : 一项国际多中心、随机、开放的三期临床研究比较培美曲塞与多烯紫杉醇治疗后的总生存期。培美曲塞的给药剂量为 500mg /m 2, 10 分钟内静脉输注；多烯紫杉醇剂量为 75mg/m 2 ， 1 小时内静脉输注。两种药物均在 21 天一个疗程的第 1 天给药。所有接受培美曲塞治疗的患者均接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。试验旨在获得培美曲塞组的总生存期优于或非劣于多烯紫杉醇组。入组患者的一般情况数据见下表 3 。

表 3 非小细胞肺癌临床研究中患者的特征摘要

主要终点指标为总生存期。培美曲塞治疗组的中位生存期是 8.3 个月，多烯紫杉醇为 7.9 个月，风险比（ HR ）为 0.99 （见表 4 ）。研究未显示出培美曲塞治疗组获得更高的总生存期。培美曲塞组疗效不劣于多烯紫杉醇组也未予以证实，因为无法用既往研究的数据来进行非劣性评估多烯紫杉醇治疗的可靠、持续的生存影响，而且在疾病进展中采取的交叉治疗也可能影响到患者的生存期。根据肿瘤治疗的缓解率（已经证实的替代终点指标）得出结论，培美曲塞对生存期的影响与多烯紫杉醇是一致的。

对入组病人的疾病特点进行分析，结果显示培美曲塞对 65 岁或以上年龄患者的生存期的影响与多烯紫杉醇无显著差异。仅有非常少的非白色人种患者参与评估可能存在的人种差异。经预兆因子校正后，发现不同性别间培美曲塞组的生存期与多烯紫杉醇组无差异。

研究中第二终点指标包括客观缓解率、无进展生存期（ PFS ）和疾病进展时间（ TTPD ）。研究显示培美曲塞与多烯紫杉醇在客观缓解率、无进展生存期和疾病进展时间上无统计学差异。

表 4: 比较培美曲塞与多烯紫杉醇对非小细胞肺癌 - ITT 人群的治疗作用

a 无显著统计学差异 b 合格病例数，培美曲塞组（ N=264 ），多烯紫杉醇组（ N=274 ）

1. 配置过程应无菌操作。

2. 计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有 500mg 本品培美曲塞。每支瓶中实际所含本品大于 500mg 以保证静脉滴注时能达到标示量。

3. 每支 500mg 药品用 20 mL 0.9% 的 氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为 25 mg/mL 的本品溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的 pH 值为 6.6-7.8 。 且溶液 需要进一步稀释。

静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化；如果有异样，不能滴注。 本品溶液配好后应用 0.9% 氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至 100mL ，静脉滴注超过 10 分钟 。 配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（ 15-30 ° ） ，无需避光，其物理及化学特性 24 小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用 0.9% 的氯化钠注射液 ( 不含防腐剂 ) 溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

[ 不良反应 ]

下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合治疗的 168 名恶性胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药治疗的163 名恶性胸膜间皮瘤患者中大于5 %的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这两个试验组中之前未经化疗的患者均补充了充足的叶酸和维生素B 12 。

* 不良反应分级参见NCI CTC 2.0 版。

“非常常见”指 3 10 %；“常见”指 > 5 % 和 < 10 %。（本表中列出的所有不良反应发生率均被减少5 %以排除研究者主观认为可能与培美曲塞和顺铂相关）。

随机接受培美曲塞和顺铂治疗的患者，发生率在 1 %和5 %之间（包括5 %）的临床相关的毒性反应包括：AST ， ALT 和GGT 升高，感染，发热，中性粒细胞减少性发热，肾衰竭，胸痛和荨麻疹；发生率 ￡ 1 %的临床相关的毒性反应包括心率失常和 运动神经元病。

下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞单药治疗并且补充叶酸和维生素 B 12 的265 名患者及接受多烯紫杉醇单药治疗的276 名患者中大于5 %的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这两个试验组中患者均被诊断为 局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并已经过前期化疗 。

* 不良反应分级参见NCI CTC 2.0 版。

“非常常见”指 3 10 %；“常见”指 > 5 % 和 < 10 %。（本表中列出的所有不良反应发生率均被减少5 %以排除研究者主观认为可能与培美曲塞相关）。

随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在 1 %和5 %之间（包括5 %）的临床相关的毒性反应包括： 神经障碍、运动神经元病、腹痛、肌酐升高、中性粒细胞减少性发热、无中性粒细胞减少性感染、变态反应/ 过敏和多型红斑；发生率 ￡ 1 %的临床相关的毒性反应包括室上性心率失常。

三个经整合的培美曲塞单独给药的 2 期临床研究（n=164 ）中3 度和4 度试验室毒性反应的发生率与上面所列出的培美曲塞单独给药的3 期临床研究基本相似，除了中性粒细胞减少的发生率（分别为12.8% 和5.3% ）和 丙氨酸转氨酶升高的发生率（分别为15.2% 和1.9% ）不同，主要是由受试人群不同造成的，因为在2 期研究中包含那些有肝脏转移和/ 或异常肝功能基线异常的乳腺癌患者，这些患者中有些之前未经过化疗而有些已经过多次化疗。

上市后临床应用中，罕见有结肠炎的报告。

[ 禁忌 ]

本品 禁用于对培美曲塞或药品其他成分有严重过敏史的患者。

[ 注意事项 ]

警告

本品 应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。 本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“ 静脉滴注准备”的说明进行。

恶性胸膜间皮瘤：

本品 联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每 21 天500mg/m 2 滴注 本品 超过 10 分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m 2 滴注超过2 小时，应在 本品 给药结束 30 分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。

预服药物：

— 未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。

预服地塞米松 ( 或相似药物 ) 可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法 ：地塞米松 4mg 口服 每日 2 次，本品给药前 1 天、给药当天和给药后 1 天连服 3 天。

— 为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。

服用时间：第一次给予本品治疗开始前 7 天至少服用 5 次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后 1 次本品给药后 21 天可停服。患者还需在第一次本品给药前 7 天内肌肉注射维生素 B 12 一次，以后每 3 个周期肌注一次，以后的维生素 B 12 给药可与 本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量： 350-1000ug, 常用剂量是 400ug ；维生素 B 12 剂量 1000ug. 。 ( 参见 [ 注意事项 ]项下的“警告” 部分 ) 。

— 所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测 血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第 8 天和第 15 天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞 3 1500 /mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 mL/min 时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。

— 根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果 21 天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表 1, 表 2 ，表 3 的要求进行治疗。

如果患者发生 3 3 度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括 3 度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始治 疗，按照表 2 的要求进行治疗。

a NCI 的 CTC 标准.

b 不包括神经毒性

c 不包括 3 度转氨酶升高

出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整见表 3 。如果出现 3 度或 4 度神经毒性，应停止治疗。

如果患者经历 2 次剂量调整后，再次出现 3/4 度血液学或非血液学毒性（不包括 3 度转氨酶升高 ) ，应停止本品治疗，如果出现 3 度或 4 度神经毒性，应立即停止治疗。

— 年龄 3 65 岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。

— 本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

— 只要患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于 45 mL/min 的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照 Cockcroft - Gault 公式计算或用 Tc99m?DPTA 血清清除方法计算 肾小球滤过率后算得的肌酐清除率 <45 mL/min ，不应给予本品治疗。

肌酐清除率 <80 mL/min 的患者，如果本品同时合并 非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。 ( 参见 [ 药物相互作用 ]) 。

— 本品不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表 2 。 ( 参见 [ 注意事项 ]项下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。

配药及给药注意事项：

本品是一种抗肿瘤药物，与其他有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时要特别小心。建议使用手套。如果 本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果 本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。

本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照当地对非糜烂剂处理的常规方法进行。