贺维力

      本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

用法用量

      成年患者（(18-65岁)必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg ，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

下列情况可以考虑停药 ：根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。

      肾功能损害的患者 ：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥ (greater than or equal to) 50 mL/分的患者不需要调整给药间期。   

       肌酐清除率<50 mL/分的患者的给药间期的详细调整方案如下 ：

肌酐清除率为20-49 mL/分者，推荐剂量10 mg，给药间期每48小时1次 ；

肌酐清除率为10-19 mL/分者，推荐剂量10 mg，给药间期每72小时1次 ；

血液透析的患者在透析后给予10 mg，每7天1次（推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果）。

肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案。

不良反应

      国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。

已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者

       1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

　　2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

　　3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。

　　4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

　　5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

孕妇及哺乳期妇女用药

      未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

【儿童用药】阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

【老年用药】阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确

【药物过量】

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。

　　如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。

　　可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。76173b

【慢性毒性】

　　在动物实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量(10 mg/天)下暴露量的3-10倍。

【遗传毒性】

　　在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化)，阿德福韦有致突变作用。阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核实验中，阿德韦无染色体断裂剂作用 ;在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下)，阿德福韦无致突变性。

【生殖毒性】

　　当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10 mg/天的23倍和40倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结)发生率的增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时，未见不良影响。

【致癌性】

　　在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂(10 mg/天)暴露量的10倍和4倍，未见致癌作用。

【药代动力学】

【吸收】

　　阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品10 mg后阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10 mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为1.75小时(范围 ：0.58-4.0小时)。Cmax的中位数为几何平均值16.70(9.66-30.56)ng/mL，AUC的中位数为204.40(109.75-356.05)ng/h/mL(相应平均值如下)。

　　本品在中国健康受试者中的药代动力学参数(几何平均值)

　　单剂(研究489)：AUC为189 ng/h/mL，Cmax为20.8 ng/mL，tmax为0.63 h，t1/2λz为7.06 h，CL肾脏为12.1 L/h[按估计体重60 kg换算，例如163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg) × 60 kg=9.78(L/h)]。

　　稳态(研究489)：AUC为220 ng/h/mL，Cmax为20.4 ng/mL，tmax为0.63 h，t1/2λz为8.79 h，CL肾脏为14.5 L/h[按估计体重60 kg换算，例如163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg) × 60 kg=9.78(L/h)]。

　　注：AUC和Cmax为几何平均值，tmax，t1/2λz(h)和CL肾脏为中位数。

　　食物对口服吸收的影响：阿德福韦酯10 mg与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。

【分布】

　　临床前研究表明，口服阿德韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在0.1到25 ug/mL内时，与人血浆或人血清蛋白的结合率≤4%。静脉给药1.0或3.0 mg/kg/天后的稳态分布容积分别为392±75和352±9 mL/kg。

【代谢】

　　口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下(大于4000倍)，阿德福韦不抑制下列任何一种人类CYP450同工酶：CYP 1A2、CYP 2D6、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 3A4。根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过CYP 450介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。

【消除】

　　阿德福韦通过肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯10 mg多次给药后，24小时后尿中可以回收到给药剂量的45%，血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为7.22小时(4.72-10.70小时)。

　　中国健康受试者、美国健康受试者和美国HBV患者三组人群中的本品药代动力学参数相似。

　　本品在美国健康受试者中的药代动力学参数(几何平均值)

　　单剂(研究476)：AUC为192 ng/h/mL，Cmax为20.4 ng/mL，tmax为0.76 h，t1/2λz为6.42 h。

　　稳态(研究475)：AUC为207 ng/h/mL，Cmax为21.7 ng/mL，tmax为1.02 h，t1/2λz为7.03 h，CL肾脏为10.6 L/h[按估计体重60 kg换算，例如163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg) × 60 kg=9.78(L/h)]。

　　本品在美国HBV患者中的药代动力学参数(几何平均值)

　　单剂(研究472)：AUC为210 ng/h/mL，Cmax为17.5 ng/mL，tmax为1.75 h，t1/2λz为7.22 h，CL肾脏为9.78 L/h[按估计体重60 kg换算，例如163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg) × 60 kg=9.78(L/h)]。

　　稳态(研究472)：AUC为204 ng/h/mL，Cmax为18.3 ng/mL，tmax为1.00 h，t1/2λz为7.14 h，CL肾脏为9.24 L/h[按估计体重60 kg换算，例如163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg) × 60 kg=9.78(L/h)]。

　　注：AUC和Cmax为几何平均值，tmax，t1/2λz(h)和CL肾脏为中位数。

　　线性/非线性：阿德福韦酯用药剂量在10-60 mg范围内时，其药代动力学参数与用药剂最成正比且不受多次给药的影响。

　　性别：阿德福韦酯在男性和女性患者中的药代动力学相似。

　　老年人：目前尚缺乏阿德福韦酯在老年人体内的药代动力学资料。

　　儿童：目前尚缺乏阿德福韦酯在儿童体内的药代动力学资料。

　　种族：现有的资料未显示阿德福韦酯在不同种族之间的药代动力学特性有差别。

　　肾功能损害的患者：中重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病(ESRD)患者，阿德福韦的Cmax、AUC和半衰期均增加。所以建议肌酐清除率<50 mL/分钟的患者或已经有ESRD和需要透析的患者在使用阿德福韦酯10 mg治疗时，需要调整给药间隔时间(见[用法用量])。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/分。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

　　肝脏功能损害的患者：中重度肝脏功能损害患者中的药代动力学特性与健康受试者的药代动力学特性相似。所以，有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。

　    慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓疾病进展。核苷类药物是慢性乙肝抗病毒治疗的一个突破，拉米夫定曾经辉煌过一段时间，今后还会继续辉煌。贺维力的上市，表明慢性乙肝的治疗步入一个新的历史时期。　每个药品都有两个名字，一个叫化学名，一个叫商品名。贺维力是商品名，它的化学名就叫阿德福韦酯。贺维力在体内代谢为二磷酸阿德福韦，能够持久地抑制病毒，可对野生病毒和发生拉米夫定耐药变异的病毒进行有效抑制。

　　贺维力是在全球核心临床研究有两个很重要的研究，针对e抗原阳性病人的437研究和针对e抗原阴性病人的438研究。到2005年3月份全球大概有差不多九千人参加了贺维力的临床研究，它的疗效和安全性得到非常全面、系统、长时间的临床研究的证实。

　　在研究437和438中，贺维力治疗1年后，e抗原阳性病人血清乙肝病毒DNA水平下降了3.5Log10，e抗原阴性病人下降了3.9。在中国3期临床研究中，则下降了4.5个Log10。这表明贺维力治疗1年后使机体病毒载量下降了约到一万倍左右。

　　在肝脏组织学方面，贺维力治疗1年后50％-60%的病人出现肝脏炎症的减轻，约80%的病人肝脏纤维化改善或稳定。随着治疗时间的延长，贺维力的疗效逐步、稳定的增加。贺维力治疗e抗原阳性的患者3年后，56%的病人病毒DNA水平小于1000拷贝每毫升也就是通常所说的转阴了，但这个转阴标准是非常高的，以前小于100000拷贝每毫升就认为是转阴了。贺维力治疗3年，81%的病人转氨酶恢复正常，51%的病人e抗原转阴，43%的病人不仅e抗原转阴，而且出现了e抗体。

　　在一项有关疗效持续性的研究中，66例接受贺维力治疗后出现e抗原血清转换的病人，停药后观察了55周，也就是停药差不多1年多，有60例患者也就是91%的患者保持了e抗原血清转换，也就是没有出现停药反跳。

　　贺维力治疗e抗原阴性患者的长期疗效也稳步增加。治疗4年后，约80%患者血清病毒DNA水平转阴也就是小于1000拷贝每毫升，约90%的患者转氨酶恢复正常。随着治疗时间的延长，出现纤维化改善的患者比例也逐步提高。

　　贺维力治疗期间耐药变异发生率低而且出现时间晚。贺维力相关耐药变异有两种：N235T和A181V。对于e抗原阳性患者，贺维力治疗第一年没有出现耐药变异，到第三年只有3％。对于e抗原阴性患者，治疗第一年也没有出现，到第三年约6%，比e抗原阳性患者稍微高一点。

　　综合以上数据，贺维力治疗的耐药变异率，第一年是0。第二年是2.0%，第三年3.9%，是非常低的，所以特别适合长期抗病毒治疗。

　　贺维力还有一个很大的优点，就是和所有已知的口服抗病毒药物都不存在交叉耐药。对于发生拉米夫定耐药变异的乙肝病毒，恩替卡韦、汰比夫定、恩曲卡滨都存在程度不同的交叉耐药，而对贺维力仍然敏感。所以，拉米夫定治疗发生耐药可以改用贺维力治疗，反过来也一样，少数病人接受贺维力治疗发生耐药后可改用贺普丁治疗。

　　贺维力治疗安全性良好，不良反应的种类和发生率跟安慰剂组差不多。现在有最长达4年连续治疗的安全性资料，显示贺维力长期治疗的安全性和耐受性是非常良好的。

阿德福韦酯是慢性乙肝一线治疗的全新选择。有这么几个理由。一个是它能够快速有效地抑制乙肝病毒复制，应用范围广，包括e抗原阳性患者和e抗原阴性患者、初治患者和再治患者以及拉米夫定耐药患者。第二，长期治疗疗效稳步增加，维持了对疾病的长期控制。第三，阿德福韦酯耐药罕见，长期疗效更为确定，而且不存在交叉耐药。第四，阿德福韦酯长期治疗安全性良好。因此，国际和国内权威的乙肝治疗指南都把贺维力列为慢性乙肝治疗的一线药物。

　　在多项针对不同类型慢性乙肝患者的随机、双盲或者开放性研究中，评估了阿德福韦酯单用或者其他治疗药物的临床疗效。研究中多采用阿德福韦酯10mg，每日1次给药，最为合适，不良反应较少，疗效显著，如果剂量过多，30mg/日，带来的疗效并未进一步提高，但出现肾损害的危险却增加了，故治疗慢性乙肝的推荐和批准剂量为10mg/次，1次/日。

       1、贺维力最常见的副反应有上呼吸道感染样症状：疲倦、头痛、不适、胃痛及腹部不适等;

　　2、轻度贫血、血小板和白细胞减少，肌无力、ALT、淀粉酶轻度增高，也可有低血糖、恶心和肌痛等;

　　3、长期服用贺维力的乙肝患者，很容易会出现头痛、恶心、身体不适、腹痛、腹泻和上呼吸道感染样等症状。

　　4、贺维力有严重的耐药现象，服用贺维力超过一年的乙肝患者会出现耐药现象。如果一旦停止服用该药物后，会使病情更加恶化；

　　5、有少数患者可能出现过敏反应，如出现荨麻疹或者皮疹等，突发胸痛、气喘或者闷感，面部、嘴唇肿胀等； 

　根据目前关于阿德福韦的基础和临床研究资料，阿德福韦能有效地抑制HBV DNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低，因此，它是一个有效的抗乙型肝炎病毒药物，具有广阔的应用前景。

　　慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，肝细胞核内cccDNA的清除是抗病毒治疗取得持续疗效的关键。虽然，在基础研究中发现阿德福韦能抑制鸭乙型肝炎病毒的cccDNA扩增[16]，但它尚不能有效阻止来自病毒基因组cccDNA的形成。因此，停药后也会产生反跳和复燃，国外的临床研究也已报道了停用阿德福韦后有部分患者出现肝炎恶化。肝炎恶化大多发生在停药12周内，治疗中未达到血清转化的患者易发生。目前还不清楚需用多久才能达到稳定的疗效，对停药的患者需要进行密切的观察。

　　阿德福韦的肾脏毒性虽然在10mg/d剂量下发生率较低，但长期应用后是否会增加也是一个令人关注的问题，应密切观察肾功能的变化。另外，更长期应用后的病毒变异和耐药问题也须进行严密的观察和检测。与干扰素或其他核苷类药物联合治疗的前景、在特殊人群（老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女）中的安全性和疗效、是否能阻止母婴垂直传播等问题也需在不断的临床研究和实践中得到证实。