多内分泌腺自身免疫综合征

自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）是指由自身免疫引起的多内分泌腺功能受损为主要表现的系列综合征，APS I型指艾迪生病、甲状旁腺功能减退和慢性粘膜皮肤念珠菌病，三者中至少存在两个。本病罕见，目前认为是唯一与HLA无关的自身免疫性疾病，以常染色体隐性方式遗传，由位于21q22.3的AIRE基因突变引起,本文从流行病学、分子遗传学、临床特征及预后几方面对APS I进行了总结和论述。^[1]

APS主要分为以下类型：

1.Ⅰ型

APS-Ⅰ主要于儿童早期发病，为自身免疫调节基因（AIRE）突变引起。可有下列临床表现：皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退症、艾迪生病、外胚层发育不良、性腺功能减退症、恶性贫血、1型糖尿病、顽固性便秘、甲状腺功能减退症、无脾、腹泻、肝炎等。

2.Ⅱ型

APS-Ⅱ较常见，指同一个体发生2个或2个以上的以下疾病：自身免疫性甲状腺功能减退症、1型糖尿病、艾迪生病、白癜风、恶性贫血、脱发、IgA缺乏、Graves病、原发性性腺功能减退症、重症肌无力、麦胶性肠病等。

3.其他APS

X连锁免疫失调多内分泌腺病肠病综合征可表现为早发1型糖尿病、肠病、甲状腺功能减退症、淋巴腺病、溶血性贫血和血小板减少症。B型胰岛素抵抗综合征是由于抗胰岛素受体抗体引起，可合并自身免疫性甲状腺病、继发性闭经等。POEMS综合征中20～50%可有糖尿病，55～70%患原发性性腺功能减退症。

APS 1罕见，迄今报告病例在200例以上，其中包括芬兰的54个家庭的68例，来自美国的71例和意大利的41例，来自伊朗犹太家庭的23例，萨丁尼亚22例。其它报道均为个别报道，总计不过100例，波斯犹太人群中念珠菌病罕见，且无角膜病变，表明该病存在明显种族差异。

Nagamine 和芬兰德国APECED协作组分别独立找到APECED的致病基因，称为AIRE（autoimmune regulator）,意为自身免疫调节基因，位于21q22.3,该基因有14个外显子，跨越基因组DNA的11.9kb，可能是一个转录因子,编码545氨基酸，分子量为57,723道尔顿，多数重组58-kD APECED蛋白以点状出现于细胞核，这些结构与PML核小体不重叠。AIRE蛋白存在于多个人体组织，包括胸腺细胞亚群、脾脏和淋巴结和部分血液单核细胞。

 Nagamine在瑞士和芬兰APECED患者中发现2个突变，分别为arg257→ter和lys83→ glu. 前一突变在12例芬兰APECED患者有10人存在，芬兰德国APECED协作组发现5个AIRE突变，4种为芬兰不常见变异。以后又陆续发现10余种突变。

多腺体缺陷综合征病人临床表现就是个别腺体缺陷表现总合。个别腺体破坏出现无特殊顺序。

Ⅰ型，发病常在儿童或35岁前。甲状旁腺功能减退最多见，其次是肾上腺皮质衰竭。慢性黏膜念珠菌病常见，糖尿病很少发生。通常为常染色体隐性遗传。

Ⅱ型腺体衰竭一般见于成人，高峰在30岁，累及肾上腺和甲状腺（施米特综合征）和胰岛，产生胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）。常有抗靶器官抗体，特别是抗P450细胞色素肾上腺皮质酶。有些病人开始有甲亢症状和体征。

1.血生化检查

肾上腺皮质功能低下可合低血钠、轻度高血钾，合并甲旁减时可有低血钙、高血磷。血糖常偏低，糖耐量曲线低平。

2.激素测定

原发性皮质功能低下患者血尿皮质醇、尿UFC降低、ACTH水平升高。甲旁减患者血甲状腺激素（PTH）测不到或明显降低。原发性性腺功能减退者血卵泡生成素（FlH）促黄体生成亲（LH）升高，雌二醇（E2）及睾酮水平降低或测不到。

3.垂体激素兴奋靶腺试验。

4.血中抗内分泌腺抗体测定

测定血中的抗肾上腺抗体、抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体、胰岛63.49ku（64kd）抗体、甲状旁腺抗体、抗甲状腺抗体、抗胃壁细胞抗体及内因子抗体有助于病因诊断。

5.CT或MRI。

根据上述临床表现和实验室检查结果，诊断不难。

治疗的主要措施是激素替代治疗，纠正激素分泌不足。

1.甲减治疗

（1）一般治疗 补充铁剂、维生素B、叶酸等。

（2）替代治疗 TH替代治疗。左甲状腺素（L-T4、雷替斯Letrox、优甲乐）口服，2～3月后根据甲状腺功能测定调整用量以长期维持。干甲状腺：口服，2～3月后根据甲功测定调整用量以长期维持。

（3）黏液水肿性昏迷治疗 静脉注射L-T3。患者清醒后改为口服。无注射剂者给予T4片或干甲状腺，经胃管给药，清醒后改为常规替代治疗。适当补充体液及病因治疗。甲减症状

2.继发性性腺功能低下治疗

男性患者可用促性腺激素类药物治疗，如人绒毛膜促性腺激素或人绝经期促性腺激素。在睾酮替代疗法期间应注意药物的副作用，如睾酮在体内芳香化为雌二醇，改变血清睾酮与雌二醇比值，可发生乳房触痛或男性乳腺女性化；外源性睾酮可抑制促性腺激素释放和睾丸精子生成，对未生育的继发性性腺功能低下患者应慎用。治疗期间应定期化验肝功能和血红细胞。

然而多发性缺陷（如肾上腺皮质不足合并糖尿病）相互作用可使治疗变得复杂。一个内分泌功能减退的病人应观察其以后数年中另一个腺体缺陷出现。性腺衰竭用促性腺激素治疗无效,并且慢性黏膜皮肤念珠球菌病通常对治疗不敏感。内分泌衰竭早期,免疫抑制剂量环孢霉素可能有益于某些病人。