格列吡嗪

中文名称：格列吡嗪

中文别名：1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲；格力吡嗪；格列甲嗪；捷贝；迪沙片；吡磺环己脲；格列匹散得；优糖灵；洛厄尔巴；瑞易宁；依必达；迪沙；美吡达；优哒灵；灭糖尿

英文名称：Glipizide

英文别名：N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]5-methylpyrazinecarboxamide; 1-cyclohexyl-3-((p-(2-(5-methylpyrazinecarboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)ure; exylurea; Glipizibe; glipizide(usp); Glucotrol；k4024；Melizide；N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide；N-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-5-methyl-piperazine-2-carboxamide；Glibenese；Minidiab；Minodiab；Mitoneu；Glucotrol XL

CAS号：29094-61-9

EINECS号：249-427-6

分子式：C21H27N5O4S

分子量：445.54

精确质量：445.17800

PSA：138.53000

LogP：4.33160

密度：1.29g/cm3

熔点：208-209°C

折射率：1.597

储存条件：存放在干燥密闭容器中。存放于在20º中

性状：白色或类白色结晶性粉末。无臭，几乎无味。

溶解性：在丙酮、氯仿或二氧六环中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在稀的氢氧化钠溶液中易溶。

海关编码：2935009090

WGK Germany：3

危险类别码：R21

安全说明：S24/25

RTECS号：YS7640000

危险品标志：Xi; Xn^[1]

为非胰岛素依赖型（Ⅱ）型糖尿病之降糖良药，本品主要用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人^[1]。

方法名称：

格列吡嗪的测定—中和滴定法

应用范围：

该方法采用滴定法测定格列吡嗪的含量。

该方法适用于格列吡嗪。

方法原理：

供试品加二甲基甲酰胺使溶解后，加喹哪啶红指示液，用甲醇钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，记录甲醇钠滴定液的使用量，计算，即得。

试剂：

1. 水（新沸放置至室温）

2.甲醇钠滴定液（0.1mol/L）

3. 喹哪啶红指示液

4. 二甲基甲酰胺

仪器设备：

试样制备：

1.甲醇钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取污水甲醇（含水量在0.2%以下）150mL，置于冰水冷却的容器中，分次加入新切的金属钠2.5g，待完全溶解后，加无水苯（含水量在0.2%以下）适量，使成1000mL，摇匀。

标定：取在五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重的基准苯甲酸约0.4g，精密称定，加无水甲醇15mL使溶解，加无水苯5mL与1%麝香草酚蓝的无水甲醇溶液1滴，用本液滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白实验校正。每1mL的甲醇钠滴定液相当于12.21mg的苯甲酸，根据本液的消耗量与苯甲酸的使用量，算出本液的浓度，即得。

本液标定时应注意防止二氧化碳的干扰和溶剂的挥发，每次临用前应重新标定。

贮藏：置密闭的附有滴定装置的容器内，避免与空气中的二氧化碳及湿气接触。

2. 喹哪啶红指示液

取喹哪啶红0.1 g，加甲醇100mL使溶解，即得。

操作步骤：

精密称取该品0.4 g，加二甲基甲酰胺50mL溶解后，加喹哪啶红指示液1滴，用甲醇钠滴定液（0.1mol/L）滴定溶液所显红色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，记录消耗甲醇钠滴定液的体积数（mL），每1mL甲醇钠滴定液（0.1mol/L）相当于44.55mg的格列吡嗪（C21H27N5O4S），即得。

注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

【来源（名称）、含量（效价）】

本品为5-甲基-N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺。按干燥品计算，含C21H27N5O4S应为98.0%～102.0%。

【性状】

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭；几乎无味。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在丙酮、三氯甲烷、二氧六环或甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在稀氢氧化钠溶液中易溶。

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为203～208℃。

【鉴别】　⑴取该品约50mg，加二氧六环5ml，置水浴中加热溶解，加0.5%2，4-二硝基氟苯的二氧六环溶液1ml，煮沸2～3分钟，溶液显亮黄色。

⑵取该品，加磷酸盐缓冲液(pH7.4）制成每1ml中约含25μg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在222nm与275nm的波长处有最大吸收。

⑶该品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集808图）一致。

【检查】　有关物质　取该品，加氯仿－甲醇（1:1）制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加氯仿-甲醇(1:1）稀释成每1ml中含0.1mg和0.04mg的溶液，作为对照溶液⑴与⑵；另取4-[2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）乙基]苯磺酰胺对照品适量，加氯仿－甲醇（1:1）制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液⑶，照薄层色谱法（附录V B）试验，吸取上述四种溶液各25μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷－四氯化碳－醋酸乙酯－无水甲酸(40:40:20:20）为展开剂，展开后，晾干。

置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照品溶液⑶相应的杂质斑点比较，不得更深；如显其他杂质斑点，不得多于3个，其中一个斑点与对照溶液⑴的主斑点比较，不得更深；其他斑点与对照溶液⑵的主斑点比较，不得更深。

干燥失重　取该品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附录Ⅷ　L）。

炽灼残渣　取该品1.0g，依法检查（附录Ⅷ　N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】　取该品约0.4g，精密称定，加二甲基甲酰胺50ml溶解后，加喹哪啶红指示液2滴，用甲醇钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液所显红色消褪，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的甲醇钠滴定液（0.1mol/L）相当于44.55mg的C21H27N5O4S。

内分泌系统药物> 糖尿病及胰岛疾病用药物

1.片剂：每片5mg；

2.灭糖尿，片剂：5mg；

3.美吡达，片剂：5mg；

4.迪沙，片剂：2.5mg；

5.优哒灵，片剂：5mg；

6.依必达，胶囊：5mg；

7.格列吡嗪，胶囊：5mg。

格列吡嗪为第2代磺脲类降血糖药，并有降脂和抗凝血作用。其降血糖作用迅速而强，约为甲苯磺丁脲的1000倍，疗效近似格列苯脲，作用机制是刺激胰岛的β细胞，促使胰岛素分泌量增加，同时亦刺激胰岛α细胞使高血糖分泌受抑制。其作用方式和氯磺丙脲相似而毒副作用更低且无致畸现象。此外，有人认为格列吡嗪尚有抑制肝糖原的分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖的作用；还可能通过胰腺外的作用改变胰岛素靶组织对胰岛素的反应性，增强胰岛素作用，所以有些患者服用单一剂量就可有效地控制血糖达24h。另有文献报道，格列吡嗪能纠正早期糖尿病的微细血管循环障碍，降低血浆的三酰甘油水平，加快体内胆固醇向HDL的转化，还可以降低血小板的凝聚力和提高对纤维蛋白分解、吸收能力，因而可抵制血小板凝集，减缓毛细血管内血栓形成与内皮损伤，对微血管病变可能有一定的防治作用。利用控释技术，使药物缓慢释放，从而达到持久降血糖作用，药效可维持24h，能降低空腹血糖和餐后血糖^[2]。

口服后在胃肠道吸收完全、迅速，30min后即可见血糖明显下降，如与食物同服，吸收可延迟30～40min，血浆药物浓度达峰时间为1～2h，维持降血糖作用时间长达10h以上。在肝脏代谢，其代谢产物无活性，血浆半衰期为2～4h，血浆蛋白结合率为92%～99%。24h内可排泄药量的97%，3天（72h）内可全部排清，故无或极少因蓄积而产生“低血糖症”的不良反应。吸收快、生物利用度高、用量小是格列吡嗪几大特点^[2]。

人体内脏口服开始2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，也可1.25mg，一日3次，三餐前服，必要时7日后递增每日2.5mg。一般每日剂量为5～15mg，最大剂量每日不超过20～30mg。该品2.5mg作用相当甲苯磺丁脲0.5g。在磺酰脲类药物中，该品胃肠吸收最快，最高药效时间与进餐后血糖升高高峰时间最一致，因此引起下餐前低血糖反应的机会较少，半衰期较短，引起严重持久的低血糖危险性在磺酰脲类药物中较小。

其他用药说明同甲苯磺丁脲。使用其他口服磺脲类降血糖药的患者，改用该品治疗时，需观察1～2周，以防出现低血糖现象。口服，餐前30min服用，每日2.5～5mg开始，每日1次。以后视病情可逐步调整剂量，以达到满意控制血糖浓度。每日剂量10mg以上时，可分2～3次服，每日最高剂量不超过30mg。使用其他口服磺脲类降血糖药的患者，改用该品治疗时，需观察1～2周，以防出现低血糖现象

少数病人可出现轻度恶心，头晕。个别病例有低血糖。恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛等，其发生率为1%～2%，但继续治疗其症状会消失。个别患者会发生暂时性皮疹，偶见低血糖症。若服药期间饮酒，可能发生潮红、心悸等反应。格列吡嗪有肝脏毒性，并且是剂量相关的。

也有该品引起味觉改变的报告。该品无严重不良反应，仅约1.5%病人因不良反应而停药。1.0%-3.0%的病人有胃肠道反应，1.4%病人有皮疹。规格：片剂：每片5mg。多数胰岛素依赖型糖尿病，有酮症倾向者。合并严重感染，肝肾功能不全及对该品过敏者禁用。糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗昏迷、孕妇、伴有肝、肾功能不全、肾上腺皮质功能不全及该品过敏者禁用。

该品与磺胺类、水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、双香豆素、单胺氧化酶抑制剂、氯霉素、普萘洛尔、羧苯磺胺等合用时，可增强该品的降血糖作用，诱发低血糖反应。氯霉素、香豆素类、强力霉素、肌松药非尼拉朵（fenyramidol）、保泰松、丙磺舒、磺胺苯吡唑等能抑制磺酰脲类的代谢和排泄，延长降血糖的作用。水杨酸类、磺胺类与磺酰脲类竞争血浆蛋白结合，β肾上腺素、单胺氧化酶抑制剂、水扬酸类和抗抑郁药、苯环丙胺可以抑制葡萄糖的生成，增加葡萄糖的氧化，刺激胰岛素的分泌，上述各类药物均可增强磺酰脲类的降血糖作用。磺酰脲类，特别是氯磺丙脲和甲苯磺丁脲可以抑制肝脏的乙醇酶的降解，导致心动过速、头痛、心绞痛和皮肤反应。

对该品过敏者禁用。对大多数胰岛素依赖型糖尿病、有酮症倾向、合并严重感染及伴有肝肾功能不全者禁用。该品无严重不良反应，仅约1.5%病人因不良反应而停药。1.0%—3.7%的病人有胃肠道反应，4%病人有皮疹。其降糖作用可因水杨酸、磺胺类、双香豆素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、氯胺苯醇、环磷酰胺、丙磺舒而增强，也会因下列药物而减弱，如肾上腺素、皮质类固醇、噻嗪类利尿剂。

格列吡嗪（吡磺环己脲、美吡达）为第二代磺脲类口服降糖药。作用基本同D-860，口服吸收快而完全，血浆半衰期2～4h，作用维持时间10h，1d内可排出药量的97%，无明显蓄积作用，较少引起低血糖反应。适用于单用饮食控制，未能达到良好控制的非胰岛素依赖型轻、中度糖尿病患者。常用量2.5mg，2～3/d，餐前服用。根据血糖、尿糖调整剂量。有发生过敏反应、肝脏损害和味觉改变的报道。

处理要点同甲苯磺丁脲的相关内容：

临床表现：

1.常规用药时，可发生腹胀、腹痛、厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应及肝脏损害。

2.过量服用可引起低血糖反应。

3.过敏反应：皮肤瘙痒、出现红斑、荨麻疹、剥脱性皮炎、白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少等。

诊断要点：

有甲苯磺丁脲应用史，出现上述表现。

治疗要点：

1.出现低血糖反应时立即食用糖类。

2.为减轻胃肠道反应可改为饭后服药；从小剂量开始，加用抗酸剂可减轻或防止症状。

3.发生过敏反应立即停药，并予抗过敏治疗。

4.出现肝脏毒性，立即停药，可迅速恢复；可同时给予保肝治疗。

格列吡嗪大多数应用于2型糖尿病患者未能用饮食疗法控制者，口服后血糖下降，空腹时降低23%，餐后降低28%，长期应用时，约在1～2周后血糖稳定于较低水平，临床疗效报道不一，自80%～97%不等，与患者年龄和病程等因素有关。据国外报道，大于60岁者，有效率为75%，小于60岁者仅62%有效；病程在3年以内者，疗效较好，但治疗长达4～6年者仍有效，仅少数失败。另有报道应用格列吡嗪治疗104例2型糖尿病患者，结果总有效率为85.6%，其中70例为显效具有较好的降糖效果，且不良反应发生率低，在临床上广泛使用，是目前治疗2型糖尿病磺脲类常用药物之一。格列吡嗪的缓释制剂，作用维持24h，每天只需口服1次，患者耐受性好，降糖作用明显，能有效降低空腹和餐后的血糖，是糖尿病患者控制血糖的理想药物^[2]。

该品为磺酰脲类抗糖尿病药，对大多数2型糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低，糖化血红蛋白（HbAlc）下降1%～2%。此类药主要作用为刺激胰岛b细胞分泌胰岛素，但先决条件是胰岛b细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能。其机制是与b细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织（如肝脏、肌肉、脂肪）的胰岛素抵抗状态。该品内容物为白色粉末，在水中迅速崩解^[3]。

口服，剂量应按定期检测尿糖及血糖水平因人而异。一般推荐剂量2.5-20/日，饭前30分钟服用饮食疗法失败者；开始2.5-5，以后根据血糖和尿糖情况增减剂量，每次增减剂量为2.5-5.0。每日剂量超过15时，分2-3次餐前给药。已使用其它口服磺酰脲类降糖药者：停用其它磺酰脲药3天复查血糖后开始用本药，从5开始逐渐加大剂量，直至产生理想的治疗效果，最大日剂量不超过30^[4]。

该品为磺酰脲类抗糖尿病药，对大多数2型糖尿病患者有效，可使空腹及餐后血糖降低，糖化血红蛋白(HbAlc）下降1%～2%。此类药主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，但先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能。其机制是与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织（如肝脏、肌肉、脂肪）的胰岛素抵抗状态。

该品为按照特殊的胃肠道治疗系统（GITS）设计的格列吡嗪控释片，由一半透膜包裹，内含格列吡嗪及可吸收水分的无药理活性成分。药片在吸收水分后膨胀，格列吡嗪由激光打制的小孔中释出。口服2小时以后，开始稳定地释放有效成分（格列吡嗪），可维持约8小时，以后释放速度渐下降，至服药后约16小时释放完毕。在肠道内逐渐吸收入血的格列吡嗪清除半衰期约为2.5～4小时，在服药后24小时内可保持较稳定的血药浓度，一次口服5mg后，24小时血药平均浓度可达50ng/ml以上。每日服药一次即可控制全天血糖。服药5天后，血药浓度达稳态，老年患者达稳态时间需6～7天^[5]。