氟胞嘧啶

氟胞嘧啶化学公式

    中文名称：氟胞嘧啶

    中文别名：安拉喷;4-氨基-5-氟-2(1H)-嘧啶酮;5-氟胞嘧啶

    英文名称：Fluorocytosine

    英文别名：2-hydroxy-4-amino-5-fluoropyrimidine; 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pyrimidinone; 5-fluorocytosine; alcobon; ancotil; 5-Flucytosine; Flucytosine; 6-amino-5-fluoropyrimidin-2(1H)-one; 1-bromo-2,5-dichloro-3-fluorobenzene; 4-amino-1-fluoropyrimidin-2(1H)-one

    CAS号：2022-85-7

    EINECS号：217-968^[1]-7

    分子式：C4H4FN3O

    分子量：129.0925

    InChI：InChI=1/C4H4FN3O/c5-8-2-1-3(6)7-4(8)9/h1-2H,(H2,6,7,9)

本品为抗深部真菌药，用于体内真菌感染的治疗。临床用于白色念珠菌及新生隐球菌等的感染，单用效果差，与两性霉素合用，有协同作用，可增加疗效。剂量，口服每日50mg～150mg/kg，分3～4次，儿童同上。每片0.5g。静脉输液用1%浓度，每瓶250ml(2.5g)，剂量，每日50mg～150mg/kg，分3～4次。此外，可用软膏局部涂布或眼药水滴眼。副作用：有胃肠道症状、血清转氨酶升高、白细胞减少、血小板减少、贫血、肾功能损害以及过敏反应，皮疹等。

　　抗真菌药，对念珠菌、隐球菌，以及地丝菌有良好的抑制作用，对部分曲菌，以及引起皮肤真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。对其他真菌和细菌都无作用。

　　口服吸收良好，3～4小时血药达到高峰，血中半衰期为8～12小时，可透过血脑屏障。临床上本品用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，可与两性霉素B合用以增疗效（协同作用）。

　　本品为抗真菌药。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉属有

　　一定抗菌活性，对其他真菌的抗菌作用均差。本品为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶。替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中，从而阻断核酸的合成。真菌对本品易产生耐药性，在较长疗程中即可发现真菌耐药现象。

　　静脉注射本品2g的血药峰浓度(Cmax)约为50mg/L，血清蛋白结合率为2.9～4%，表观分布容积(Vd)为0.78

　　±0.13L/kg。药物广泛分布于肝、肾、心、脾、肺组织中，其浓度大于或等于同期血药浓度，炎性脑脊液中药物浓度可达同期血药浓度的50-100%。本品亦可进入感染的腹腔、关节腔及房水中。血消除半衰期(t1/2?)为3～6小时，肾功能不全患者可明显延长，无尿患者半衰期(t1/2)可达85小时。本品经肾小球滤过排泄，约90%以上的药物以原型自尿中排出。本品可经血液透析排出体外。

　　适应症

　　用于念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、肺部感染和尿路感染。

　　用法用量

　　静脉滴注一日0.1～0.15g/kg，分2～3次给药，静滴速度4～10ml/分。

　　不良反应

　　1.本品可致恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等胃肠道反应。2.皮疹、嗜酸性粒细胞增多等变态反应。3.肝毒

　　性反应可发生，一般表现为血清氨基转移酶一过性升高，偶见血清胆红素升高，肝肿大者甚为少见。4.可致白细胞或血小板减少，偶可发生全血细胞减少，骨髓抑制和再生障碍性贫血。合用两性霉素B者较单用本品为多见，此不良反应的发生与血药浓度过高有关。5.偶可发生暂时性神经精神异常，表现为精神错乱、幻觉、定向力障碍和头痛、头晕等。

　　禁忌症

　　严重肾功能不全及对本品过敏患者禁用。动物实验有致畸作用，虽在人类中尚未证实有此问题存在，但因本品在体内部分可转变为5-氟尿嘧啶，孕妇使用必须权衡利弊。中国医学健康网下列情况应慎用：①骨髓抑制、血液系统疾病、或同时接受骨髓抑制药物；②肝功能损害；②肾功能损害，尤其是同时接受两性霉素B或其他肾毒性药物时。肾功能损害者药物的消除半衰期明显延长，无尿患者可延至85小时，因此宜减量及延长给药间期，并应测定血药浓度调整用药。

　　有肝病者不宜应用。肾功能损害者应用本品时需减量。恶性血质不调及骨髓储备力减少的病人，用此药应小心。多发性骨髓瘤、肾功能不全或有骨髓病的病人用此药有特殊危险性。妊娠妇女尤其是妊娠早期者，除非有绝对指征，一般不宜应用。

　　【功效主治】抗真菌药。用于白色念珠菌及新型隐球菌感染

　　【化学成分】5-氟胞嘧啶，其化学名为5-氟-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮。

　　【药理作用】1本品为抗真菌药。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉属有一定抗菌活性，对其他真菌的抗菌作用均差。2本品为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶。替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中，从而阻断核酸的合成。真菌对本品易产生耐药性，在较长疗程中即可发现真菌耐药现象。

　　【药物相互作用】1阿糖胞苷可通过竞争抑制灭活本品的抗真菌活性。2本品与两性霉素B具协同作用，两性霉素B亦可增强本品的毒性，此与两性霉素B可使细胞摄入药物量增加以及肾排泄受损有关。3同时应用骨髓抑制药物可增加毒性反应，尤其是造血系统的不良反应。

　　【不良反应】1本品可致恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等胃肠道反应。2皮疹、嗜酸性粒细胞增多等变态反应。3肝毒性反应可发生，一般表现为血清氨基转移酶一过性升高，偶见血清胆红素升高，肝肿大者甚为少见。4可致白细胞或血小板减少，偶可发生全血细胞减少，骨髓抑制和再生障碍性贫血。合用两性霉素B者较单用本品为多见，此不良反应的发生与血药浓度过高有关。5偶可发生暂时性神经精神异常，表现为精神错乱、幻觉、定向力障碍和头痛、头晕等。

　　【禁忌症】严重肾功能不全及对本品过敏患者禁用。

　　1.单用本品在短期内可产生真菌对本品的耐药菌株。治疗播散性真菌病时通常与两性霉素B联合应用。

　　2.下列情况应慎用：(1)骨髓抑制、血液系统疾病、或同时接受骨髓抑制药物。(2)肝功能损害。(3)肾功能损害，尤其是与两性霉素B或其他肾毒性药物同用时。

　　3.肾功能减退者需减量用药，并根据血药浓度测定结果调整剂量。

　　4.用药期间应进行下列检查：(1)造血功能，需定期检查周围血象。(2)肝功能，定期检查血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和血胆红素等。(3)肾功能，定期检查尿常规、血肌酐和尿素氮。(4)肾功能减退者需监测血药浓度，峰浓度(Cmax)不宜超过80mg/L，以40～60mg/L为宜。

　　5.定期进行血液透析治疗的患者，每次透析后应补给37.5mg/kg的一次剂量。腹膜透析者每日补给0.5～1.0g。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　动物实验有致畸作用。人类中虽未发生，但因本品在体内可转变为氟尿嘧啶，对孕妇必须权衡利弊，慎重应用。本品是否经人乳分泌缺乏资料。由于许多药物经乳汁分泌，加之本品对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，哺乳期妇女不宜使用或于使用时停止哺乳。

　　儿童用药

　　儿童使用本品的安全性及有效性尚缺乏资料，因此儿童不宜使用。

　　老年患者用药

　　老年患者肾功能减退，需减量应用。

　　1.阿糖胞苷可通过竞争抑制灭活本品的抗真菌活性。

　　2.本品与两性霉素B具协同作用，两性霉素B亦可增强本品的毒性，此与两性霉素B可使细胞摄入药物量增加以及肾排泄受损有关。

　　3.同时应用骨髓抑制药物可增加毒性反应，尤其是造血系统的不良反应。

　　药物过量

　　药物过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄。必要时予以血液透析。

　　检查

　　氟尿嘧啶取本品适量，加水醋酸－水(8:2)溶液制成每1ml中含25mg的溶液作为供试品溶液；另取氟尿嘧啶

　　对照品适量，加上述溶剂制成每1ml中含0.05mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述二种溶液各20μl,分别点于同一硅胶薄层板上，以氯仿－冰醋酸(13:7)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。

　　干燥失重

　　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（附录ⅧL）。

　　炽灼残渣

　　取本品1.0g，依法检查（附录ⅧN），遗留残渣不得过0.2％。

　　重金属

　　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅧH），含重金属不得过百万分之二十。

　　鉴别

　　(1)取本品的水溶液(1→100)5ml，加溴试液0.15ml，溴液的颜色即消失或减退。

　　(2)取本品适量，加盐酸溶液(9→100)制成每1ml中含0.01mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在286nm的波长处有最大吸收，吸收度约为0.71。

　　(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集625图）一致。

　　含量测定

　　取本品约0.1g，精密称定，加冰醋酸20ml与醋酐10ml，微热使溶解，放冷，照电位滴定法（附录ⅦA），用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于12.91mg的C4H4FN3O。

　　方法名称：

　　氟胞嘧啶测定—电位滴定法

　　应用范围：

　　本方法采用滴定法测定氟胞嘧啶的含量。

　　本方法适用于氟胞嘧啶。

　　方法原理：

　　供试品置锥形瓶中，加冰醋酸与醋酐微热使溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定。读出高氯酸滴定液使用量，计算氟胞嘧啶的含量。

　　试剂：

　　1.水（新沸放置至室温）

　　2.高氯酸滴定液（0.1mol/L）

　　3.结晶紫指示液

　　4.无水冰醋酸

　　5.醋酐

　　6.基准邻苯二甲酸氢钾

　　仪器设备：

　　试样制备：

　　1.高氯酸滴定液（0.1mol/L）

　　配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定本页的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%-0.2%。

　　标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度，即可。

　　贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

　　2.结晶紫指示液

　　取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。

　　操作步骤：

　　精密称取供试品约0.1g，置锥形瓶中，加冰醋酸20mL与醋酐10mL微热溶解后，放冷，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。记录消耗高氯酸滴定液的体积数（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于12.91mg的C4H4FN3O。

　　注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

　　参考文献：

　　中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.399