β-内酰胺酶抑制剂

　　β-内酰胺酶抑制剂（β-Lactamaseinhibitors）是一类新的β-内酰胺类药物。质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。为了克服这种耐药性，除了研制具有耐酶性能的新抗生素外，还要不断寻找新的β-内酰胺酶抑制剂。目前对竞争型抑制剂的开发已有一些进展。

　　β-lactamase inhibitor; beta-lactamase inhibitor

　　抑制β-内酰胺酶，使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解而失去抗菌活性的物质。

　　按作用分为三类：

　　①可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等；

　　②不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等；

　　③非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。

　　竞争型抑制剂按其作用性质分为可逆性与不可逆性的两类。

　　耐酶青霉素（甲氧西林、异恶唑类青霉素等）属可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂。它们可与一些细菌的β-内酰胺酶活性部分相结合起抑制作用，当抑制剂消除后，酶可以复活。它们对葡萄球菌有良好的杀灭作用，是耐青霉素G葡萄球菌感染的首选用药。 不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂可与酶发生牢固的结合而使酶失活，因而作用强。此类抑制剂不仅对葡萄球菌的β-内酰胺酶有作用，而且对多种革兰阴性菌的β-内酰胺酶也起作用。 

　　本类抑制剂主要有棒酸（克拉维酸）和舒巴坦两种。它们可抑制β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，对Ⅰ型酶无效。这就使青霉素类、头孢菌素类的最低抑菌浓度（MIC）明显下降，药物可增效几倍至几十倍，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。

　　多种β-内酰胺类化合物是β-内酰胺酶抑制剂，如邻氯西林（青霉烷）、舒巴坦和他唑巴坦（青霉烷砜）、棒酸（氧青霉烷）、BRL-42715（青霉烯）、亚胺培南（碳青霉烯）和氨曲南（单环β-内酰胺）等，亦有非内酰胺型的抑制剂。  

　　β-内酰胺酶种类很多，抑制剂的抑酶谱亦各异。抑制剂与β-内酰胺联合使用，可有效地控制包括耐药菌在内的严重感染，制剂有：棒酸+阿莫西林、棒酸+替卡西林、舒巴坦+氨苄西林、他唑巴坦+哌拉西林、舒巴坦+头孢哌酮等。

　　β-内酰胺酶是细菌产生多种不同类型的以β-内酰胺类药物为底物的降解酶。

　　按水解底物不同可分为:

　　①青霉素酶：其水解底物是青霉素G和氨基青霉素，产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌属及假单孢菌属等。

　　②头胞菌素酶：水解底物是头孢菌素类，产酶菌为肠杆菌属、不动杆菌属、假单孢菌属、流感嗜血杆菌属等。

　　③广谱酶：水解底物是异恶唑青霉素类、头孢菌素类（头孢噻肟、头孢他啶等除外），产酶菌为肠杆菌属等。

　　④超广谱酶：水解底物是青霉素类、头孢菌素类（包括头孢噻肟和头孢他啶）及非典型β-内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素类除外）。

　　超广谱酶是质粒介导的β-内酰胺酶。

　　质粒介导的β-内酰胺酶又可分为：

　　①TEM型（包括TEM－1、TEM－2、SHV－2、HHS－1）

　　②OXA型（包括OXA－1、OXA－2、OXA-3）

　　③PSE型（包括PSE－1、PSE－2、PSE－3、PSE－4）

　　④ESBLs型（包括TEM－3、TEM－5、TEM－7、TEM－10、SHV－2、SHV－3、SHV-4、SHV－5、MJ1、RHH1、CEP2、ROB－1、TLE－2和LXA-1），其中尤其是ESBLs型，它的水解底物包括头孢噻肟、头孢他啶在内的多数β-内酰胺类抗生素，其特点是由肠杆菌科细菌产生，属质粒介导的β-内酰胺酶，碳青霉烯类和头霉素类对其稳定，β-内酰胺酶抑制剂对它有效。

　　⑤含锌β-内酰胺酶水解底物是非典型β-内酰胺类，产酶菌为肠杆菌属和绿脏杆菌等，目前3种酶抑制剂均无效。

　　Richlnand Sykes分类法 将β-内酰胺酶分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。

　　Ⅰ型水解的主要底物是头孢菌素类，由染色体突变介导目前分离合成的β-内酰胺酶抑制剂对它无效，由肠杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产生。

　　Ⅱ型白染色体突变介导，主要水解底物是青霉素类，β-内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴坦等）对其有效，

　　Ⅲ型是由肠杆菌属产生，属质粒介等的，对β-内酰胺酶抑制剂敏感。水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。

　　Ⅳ型由肠杆菌属产生，为染色体介导的对β-内酰胺酶抑制剂敏感，主要水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。 

　　Ⅴ型由肠杆菌属产生，为质粒介导的，β-内酰胺酶抑制剂对其有效，主要水解底物是异恶吐青霉素类。Ⅵ型白肠杆菌属产生，为染色体突变介导水底物是青霉素类、头孢菌素等。

　　不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂系指抑制剂和β-内酰胺酶发生不可逆的反应后使酶失活。抑制剂在作用于酶的过程中本身遭到破坏，因此此类酶抑制剂被称为“自杀性酶抑制剂（Sucide Inhibitor）”。竞争性β-内酰胺酶抑制剂与底物竞争酶的催化部位，而通过与酶的某些点结合，使酶失去功能。β-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制。通过微生物筛选和酶抑制剂的结构改造，现已获得多种β-内酰胺酶抑制剂，目前已用于临床的有克拉维酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和地唑巴坦（Tazobactam）3种。

　　克拉维酸是从链霉菌（Streptomyces clavuligerus ATCC27064）的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。克拉维酸为广谱酶抑制剂，不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶，保护抗生素，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长。舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂。对金黄色葡萄球菌和多数G-杆菌产的β-内酰胺酶有较强的不可逆的抑制作用。浓度在2ug/ml时对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶有较强抑制作用。其抑酶谱比克拉维酸广。80年代日本大鹏公司合成了他唑巴坦。它是在舒巴坦的结构上引进了一个三氮唑环而得。对Tem－1、Tem－2、OXA－2、OXA－3有强大的抑制作用，对ESBLs作用很强。它与舒巴坦和克拉维酸一样，均为不可逆性β-内酰胺酶抑制剂。三者的抑酶作用见表1。

　　表1 克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较  

　　（注：IC50值系抑制50%β-内酰胺酶所需抑制剂浓度）

　　从表中可看出，他唑巴坦的抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦强。

　　另外，他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广；对酶的作用强度依次为他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸。他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，诱导细菌产生酶的作用明显低于克拉维酸、舒巴坦，他唑巴坦是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸易诱导细菌产生β-内酰胺酶；舒巴坦诱导产酶作用较小；他唑巴坦更小。见表2。

　　表2 三种酶抑制剂的比较

　　（注：高++++较高+++中等++低+）

　　目前国内外用于临床治疗的β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的品种较多。目前主要品种有5个：

　　替卡西林/克拉维酸（特美汀 Timentin）由于替卡西林长期在临床应用，沙雷氏菌属、产酶的铜绿假单胞菌、葡萄球菌属因产β-内酰胺酶而对替卡西林耐药。而特美汀除了可用于对替卡西林敏感菌的治疗，还对耐替卡西林的沙雷氏菌属、产的铜绿假单胞菌、葡萄球菌属有较强的抗菌活性。临床用于敏感菌所致败血症、腹膜炎、腹腔感染、术后感染、呼吸道、皮肤及软组织感染。严重或复杂性泌尿系感染等治疗。替卡西林/克拉维酸与氨基糖甙类抗生素同用于对抗耐药铜绿假单胞菌时会产生协同作用。

　　阿莫西林/克拉维酸（奥格门汀、安灭菌Augmentin）阿莫西林的抗菌谱与氨苄西林相同，细菌对本品和氨苄西林有完全的交叉耐药性。阿莫西林对非产酶的G+球菌和G-杆菌有较强的抗菌活性，对产酶菌耐药。奥格门汀不但对阿莫西林敏感的非产酶菌敏感，还对产酶的金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、棒状杆菌、沙门氏菌属、克雷白氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等有效，对耐阿莫西林的产β-内胺酶菌株作用较强。临床用于治疗产酶菌所致呼吸道、生殖和泌尿道感染、皮肤和软组织感染、腹腔感染、骨髓炎及败血症等。

　　氨苄西林/舒巴坦（优立新Unasyn）氨苄西林是最早和广泛应用于临床的广谱青霉素，细菌的耐药较严重，如产酶的金黄色葡萄球菌，溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌科和不动杆菌都对氨苄西林耐药。优立新不但对氨苄西林敏感的菌株敏感，而且对耐氨苄西林的产酶金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟氏菌、脆弱拟杆菌属等菌株有较高的抗菌活性。临床用于敏感菌所致上、下呼吸道、泌尿道、皮肤及腹部感染，败血症、脑膜炎、淋病奈瑟氏菌等感染的治疗。

　　头孢哌酮/舒巴坦（舒普深 Sulperazon）头孢哌酮是第三代头孢菌素，抗菌谱广。对溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌等有很强的抗菌活性。由于临床的广泛用，产酶耐药菌株增多，如铜绿假单胞菌等菌株。舒曾深则对产β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌有强大的抗菌活性。临床用于治疗敏感细菌引起的呼吸道、泌尿道感染；腹膜炎、胆囊炎、败血症、然病、盆腔炎等症。尤其适用于耐药的铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染、腹腔感染等。

　　哌拉西林/他唑巴坦（特治星，Tazocin） 哌拉西林属酰脲类青霉素，由于长期应用，细菌产酶耐药增加，12.5ug/tol仅抑制23.5%的耐青霉素G的金黄色葡萄球菌。特治不但对哌拉西林敏感的非产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单孢菌、沙门芪菌属、大肠埃希氏菌、变形杆菌属、志贺氏菌属等敏感，对产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌等耐哌拉西林的菌株也较敏感。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、败血症、腹腔感染、胆道及皮肤软组织等感染的治疗。 

　　这些β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂对临床常见致病菌都有较强的抗菌活性，尤其对产β-内酰胺酶菌株引起的中、重度感染复合制剂的临床疗效显著提高。随着对β-内酰胺酶抑制剂的深入研究，β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂必将显现出更加广泛的临床应用人价值。

　　在临床上用于治疗多种疾病,它们对人类的健康作出了巨大的贡献。但是,随着的广泛应用以及某种程度上的滥用,耐药菌在不断地产生,它们对许多耐药,从而使这类对耐药菌感染的疾病无效。来源的的(Clavulanic )及其砜类和他佐巴坦均在七十年代至八十年代被发现并证实是有效的β-内酰胺酶的剂,且作为“自杀者”与β-内酰胺抗生素合并用药,可达到抑制β-内酰胺酶β-内酰胺抗生素疗效的目的。然而,无论是砜类还是棒酸类抑制剂,对一些细菌产生的由介导的Ⅰ型β-内酰胺酶的抑制作用都很小。近来人们从带棒链(Streptomyces clavuerus)中分离到β-内酰胺酶抑制蛋白进一步研究表明其残基对抑制Ⅰ型β-内酰胺酶起着关键的作用。这种新型的蛋白类的出现给人们带来了很多启发,关于BLIP的研究也受到人们的关注...

　　本类药物适用于因产β内酰胺酶而对β内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产β内酰胺酶的耐药菌感染。

　　阿莫西林/克拉维酸适用于产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、甲氧西林敏感金葡菌所致下列感染：鼻窦炎，中耳炎，下呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染，腹腔感染，以及败血症等。重症感染者或不能口服者应用本药的注射剂，轻症感染或经静脉给药后病情好转的患者可予口服给药。

　　氨苄西林/舒巴坦静脉给药及其口服制剂舒他西林的适应证与阿莫西林/克拉维酸同。 

　　头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/三唑巴坦仅供静脉使用，适用于产β内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染。

　　1.应用阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必须详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用。对以上合剂中任一成分有过敏史者禁用该合剂。

　　2.有头孢菌素或舒巴坦过敏史者禁用头孢哌酮/舒巴坦。有青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/舒巴坦。 

　　3.应用本类药物时如发生过敏反应，须立即停药；一旦发生过敏性休克，应就地抢救，并给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。

　　4.中度以上肾功能不全患者使用本类药物时应根据肾功能减退程度调整剂量。

　　5.本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴也不推荐在儿童患者中应用。