骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征为血细胞减少，髓系细胞一系或多系病态造血，无效造血及高风险向白血病转化。国际预后评分系统（IPSS）推荐的血细胞减少的标准为Hb<100g/L,中性粒细胞绝对值（ANC）<1.8×10^9/L,血小板（PLT）<100×10^9 /L，但实际诊断MDS时，不要求一定达到这么低。多数MDS病例以进行性的骨髓衰竭为特征，并最终都会发展成为AML，但是不同亚型转白率也不同，某些患者的生物学特征是相对惰性的，病程较长，转白率很低。

在MDS定义明确后，诊断和分型中主要难点在那些外周血和骨髓原始细胞不增多病例上，尤其当病态造血不显著时；或与营养缺乏、化学药物、中毒、造血生长因子、炎症及感染继发的病态造血鉴别；以及骨髓低增生或伴随纤维化等情况，不能获得足够细胞分析可能的疾病过程。低增生性MDS及MDS伴骨髓纤维化诊断常常很困难。

多少MDS病因未明。

诊断流程

表1 MDS的诊断流程

骨髓增生异常综合征注：VitB12：维生素B12，FA：叶酸，Epo：促红细胞生成素，PAS：过碘雪夫酸染色，POX：过氧化酶，FISH：荧光原位杂交，PDGFR：血小板衍生生长因子受体，HIV：人类免疫缺陷病毒，PNH：阵发性睡眠性血红蛋白尿症，LGL：大颗粒淋巴细胞白血病

建议参照维也纳标准（表2）。MDS诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准。

表2 MDS的诊断标准

骨髓增生异常综合征当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体异常，病态造血<10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测（见表2），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS），定期检查以明确诊断。

MDS的形态学异常

原始细胞标准：Ⅰ型为无嗜天青颗粒的原始细胞，Ⅱ型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞。出现核旁高尔基区者则为早幼粒细胞。

病理活检是骨髓涂片的必要补充（表4）。要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1.5cm。所有怀疑为MDS的患者均应进行免疫组化（immunohistochemical, IHC）检测（表5）。

细胞遗传学检测

对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相（表6）。对疑似MDS者，染色体检查失败时，进行FISH检测，至少包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。

对怀疑MDS疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一般6～12月检查一次。

基因表达谱和点突变检测

在MDS中，基于CD34+细胞或CD133+细胞的基因表达谱（gene expression profiling, GEP）的检测，能发现特异的，有预后意义的，并与FAB、WHO或IPSS亚型存在一定相关性的基因标记。但是在高危MDS与继发性AML，低危MDS 与正常人间，这些GEP异常存在重叠。

对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者，检测KIT基因D816V突变或JAK2基因V617F突变有助于鉴别诊断。

流式细胞技术在MDS中应用

尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义，见表7。

骨髓增生异常综合征诊断MDS的主要问题是要确定骨髓增生异常是否由克隆性疾病或其它因素所导致。病态造血本身并不是克隆性疾病的确切证据。

（1）营养性因素，中毒或其它原因可以引起病态造血的改变，包括Vit B12和FA缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。

（2）先天性血液系统疾病，如先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）可引起红系病态造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚红细胞减少，并伴有巨大巨幼样的幼稚红细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致幼稚红细胞减少。

（3）药物因素，复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少，易与MDS中的病态造血相混淆。化疗可引起显著的髓系细胞病态造血。G-CSF会导致中性粒细胞形态学的改变，如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细胞，但很少超过10%，骨髓中原始细胞比例一般正常，但是也可以升高。

了解临床病史包括药物和化学试剂的接触史很重要，鉴别骨髓增生异常时，尤其是原始细胞不高的病例，要考虑非克隆性疾病。若诊断困难，可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查。

（4）其他血液疾病

再生障碍性贫血与MDS鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而再生障碍性贫血一般无上述异常。

PNH也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Flaer可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。

自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态造血，Coombs试验阳性和流式细胞术能检测到造血细胞相关自身抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期内出现较好的治疗反应。

(5)甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和病态造血，但甲状腺功能检查异常。

（6）实体肿瘤也可出现全血细胞减少和病态造血，可行相关检查排除。

骨髓增生异常综合征1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准（表8），主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞病态造血、特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractory anemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。

1997年WHO开始修订FAB的分型方案，于2001年发表。WHO分类已被广泛接受，并得到多个独立研究组的证实。最新的2008年WHO分类包括以下变化（表9），（1）对标本采集、原始细胞和原始细胞系的分析、遗传学改变的分析都做了明确指导，（2）MDS/MPN的诊断和区分，（3）将具有MDS主要的特异性改变，如血细胞减少，但是骨髓中没有明确的形态学证据，称为待定MDS，（4）增列了难治性血细胞减少伴单系病态造血的亚型，（5）将伴有多系病态造血的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD。

表3 病态造血的形态学改变（WHO，2008年）

表4 MDS病理活检的意义

表5 MDS病理活检推荐组化抗体

*极少数MDS患者原始细胞的CD34阴性，但CD117阳性。原始细胞类胰蛋白酶反应很弱或阴性。

#单核/巨噬细胞用于鉴别未成熟单核细胞和原始细胞(CMML vs. AML)。

表6 MDS中染色体异常及其比例（WHO，2008年）

*形态学未达到标准，仅有该细胞遗传学异常不能作为诊断MDS的确切证据，如果同时伴有持续性血细胞减少，可以考虑拟诊MDS。

表7 流式细胞术检测的MDS表型异常

表 8 MDS的FAB分型

表9 MDS 2008年WHO修订分型

①两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U。

②如果骨髓中原始细胞<5%，外周血中2-4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U。

③伴有Auer小体，原始细胞在外周血中<5%，骨髓中<10%，应诊断为RAEB-2