晚期糖基化终末产物

AGES就是糖基化终末产物的英文简写，它是非酶糖基化反应(Maillard反应)的终末产物。是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物。

1912年，法国科学家Maillard最早报道了AGEs，这种反应最早被应用于食品工业，比如在烤火鸡时对其进行的褐色处理。Maillard当时已经设想到了AGEs在糖尿病并发症中的重要作用。^[1]

AGEs的具体形成过程如下

:①大分子末端的还原性氨基与葡萄糖等还原糖分子中的醛基进行加成形成可逆的Schiff bases,反应迅速且高度可逆。形成的Schiff bases的数量主要取决于葡萄糖的浓度,当葡萄糖被清除、浓度下降时,Schiff bases将在数分钟内发生逆转;

②经数天后,不稳定的Schiff bases逐渐发生Amadori重排反应并形成相对稳定的醛胺类产物,此过程发生得较为缓慢,但快于其逆反应,因此Amadori产物能在蛋白质上积聚,并在数周内达到平衡。Amadori产物的数量与葡萄糖的浓度相关。上述两过程的产物统称为早期糖基化产物;

③Amadori产物再经过一系列脱水和重排反应产生高度活性的羰基化合物,例如α-乙二酸,3-脱氧葡萄糖醛酮和丙酮醛等。其能同蛋白质的自由氨基反应生成AGEs。生成的AGEs能够跟相邻蛋白上游离的氨基以共价键结合形成AGEs交联结构。AGEs及其蛋白加成产物是很稳定且不可逆的。^[1]

AGEs可以和人体的各种组织细胞相结合并破坏这些组织细胞，从而造成了对人体的危害。研究证明：AGEs能够加速人体的衰老，能够引起各种慢性退化性疾病，比如糖尿病、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等疾病。所以降低AGEs可以起到抗衰老和预防各种慢性退化性疾病。

AGEs与衰老

随着世界人口老龄化问题的日趋严重,防衰抗老成为人们所关注的问题。非酶糖基化衰老理论是已被众多学者公认的衰老理论之一。晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end products,AGEs)是非酶糖基化反应的终产物,它是一种蛋白质,随着年龄的增长,它在血清、组织中的生成和积聚是不可避免的。人体内AGEs的蛋白修饰是老年性疾病的介导因素,可作为测试老化进程的时钟[2]。糖基化会造成的蛋白质的交联损伤,能使正常的蛋白结构转变成老年蛋白的结构,AGEs随着年龄增长在体内积聚增多,会造成人体内血管壁的硬度增加;会通过直接或间接的作用导致骨代谢的失衡,导致骨质疏松;[3]AGEs存在还会使大脑神经中枢的星形胶质细胞发生一系列形态与功能的变化。^[2]

AGEs与糖尿病

糖尿病是世界各国关注的公众健康问题，随着人类社会文明的发展，其患病率明显增加。糖尿病慢性并发症几乎累及全身各器官组织，起病隐匿，早期不易被发现，呈渐进性发展，当发展到一定阶段后治疗效果不佳，是造成患者致残致死的重要原因。大量研究证据表明，持续高血糖引起体内多种蛋白质非酶糖基化及由此形成的晚期糖基化终末产物(Advanced glycation endproducts，AGEs)在糖尿病慢性并发症的发病机制中起重要作用。

AGEs与阿尔茨海默病

糖化终末产物是蛋白质非酶促糖化的最终产物,具有不可逆性,与糖尿病慢性并发症、正常老化有关。糖化终末产物脑内沉积通过受体和非受体途径参与老年性痴呆的发病过程,与异常的脑内蛋白交联存积、氧化应激、神经元丧失有关。抗糖化终末产物治疗可能成为治疗阿尔茨海默病的新途径。^[3]

AGEs动脉粥样硬化

Vlassara等指出动脉粥样硬化的发生、发展跟体内AGEs的慢性蓄积有着密切的关系。Kanauchi M 等研究发现冠心病患者血中AGEs浓度较非冠心病对照组明显升高；而且非糖尿病冠心病患者血中AGEs含量与冠心病患者冠状动脉血管病变数目呈正相关，即多支冠状动脉病变的患者血中AGEs含量明显高于单支冠状动脉病变和双支冠状动脉病变患者。糖尿病患者合并冠心病时，动脉管壁中巨噬细胞和平滑肌细胞内外存在广泛的AGEs沉积，并与动脉粥样硬化病变严重程度相关。研究发现糖尿病合并颈动脉粥样硬化尤其有颈动脉斑块的患者血清AGEs显著高于无颈动脉粥样硬化患者，进一步说明AGEs在As的进展中起着重要作用。