婴幼儿哮喘

　　喘息是婴幼儿罹患下呼吸道疾病的常见症状，喘息的病理基础是由于细支气管的炎症，粘膜充血、水肿、粘液分泌增加、粘液栓塞使气道狭窄所致，由于婴幼儿排痰困难，因此在患下呼吸道疾病时，咳嗽与喘息常同时存在。

　　大多数婴幼儿喘息的发作和呼吸道病毒性感染相关，最常见的病毒有鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒以及副流感病毒等。研究发现，某些婴幼儿可能仅有单次、轻度的喘息，持续2-3天，常是由于首次呼吸道病毒感染所致的急性细支气管炎症。另一些婴幼儿，可能每次受凉后即有喘息发作，需每月住院；其中部分（约30%~40%）患儿可能会出现持续性喘息并最终演变为典型哮喘。

　　婴幼儿喘息伴发哮喘临床常见。由于哮喘症状的反复发作，可干扰患儿睡眠和白天的正常活动，包括运动和游戏，并是监护人旷工的常见原因，因此给家庭带来极大的困扰。据统计，5岁以下儿童受累者估计有1300万，因喘息或哮喘而住院者达164,000人次，已成为众所关注的公共卫生问题。

　　细支气管炎症的特征性表现包括有肥大细胞、淋巴细胞、单核/巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等许多炎症细胞和它们所分泌的细胞组分参与的炎症以及支气管高反应。由于炎症细胞浸润，粘膜水肿，粘液分泌增加，支气管上皮剥脱和破坏，进而导致基膜下胶原沉积，杯状细胞增生和平滑肌肥厚。这些形态学改变可能不完全可逆并可能导致气道重构。因此强调对婴幼儿喘息必须早期识别和积极治疗。

　　据英国一份流行病学资料调查，婴儿人群中约30%在出生后头一年中至少有一次喘息发作，其主要的原因是由于病毒性呼吸道感染和暴露于吸烟环境。美国 Tucson 的一份调查，同样提示了全部儿童中约20%以上在出生后头一年中至少有一次伴喘息的下呼吸道疾病，其中60%被证实是由于病毒感染，以呼吸道合胞病毒最常见，其次是副流感病毒和流感病毒。我国1990年全国0~14岁儿童流行病学调查提示有84.8%的哮喘患儿在3岁以内起病。被筛查出的哮喘患儿中，婴幼儿哮喘占25.4%。2000年的全国第二次0~14岁哮喘流行病学调查结果为婴幼儿哮喘占哮喘发病总数的11%。

　　伴喘息的下呼吸道疾病第一个发生高峰在生后2~4月龄，6月龄以后显著减少，与呼吸道合胞病毒等病毒感染的年龄分布相同。大多数（约60%）早期儿童阶段有喘息症状者，在学龄前期6岁左右症状可消失，。仅部分（约40%）儿童可能发展为持续性喘息。有遗传性过敏体质背景以及在婴儿期多次发作而必须住院的重症患者是发展为持续性喘息或是哮喘的高危因素。但是，大部分喘息症状已消失的儿童，尚可能持续存在轻度的支气管高反应，其肺功能也可能持续降低直至11岁左右。对青春后期及成年早期的随访研究也提示若在生后头2年中有喘息性下呼吸道疾病者，更容易出现清晨咳嗽症状，肺功能常轻度降低。我们曾对1999~2000年间曾在我院住院的急性毛细支气管炎患儿进行随访发现于出院后曾反复喘息发作者占29%，已被确诊为哮喘者占17%。

　　许多潜在因素可影响哮喘的发病，这包括婴幼儿出生前、出生时以及出生后的影响。出生前的高危因素有基因遗传、宫内过敏原暴露、母亲吸烟、母亲及胎盘免疫功能改变等。出生时的易感因素则有关于产科的处理，例如前列腺素、激素以及其它药物的应用和是否早产等。出生后哮喘的发生与出生体重、喂养方式、被动吸烟、新生儿或婴儿早期呼吸道感染、早产儿肺部疾病以及伴有婴儿期肺功能下降的下呼吸道病变等均相关联（表1）。我院曾测定新生儿脐血IgE同时调查其一级、二级亲属过敏性哮喘发病情况，并随访婴儿至1岁，发现婴儿的双亲或上代亲有患哮喘或过敏性鼻炎、荨麻疹、或曾发生药物过敏者，该婴儿的脐血IgE多数升高，生后1年内出现婴儿湿疹和/或鼻炎者较多。瑞典学者曾对一组双生子进行研究，发现哮喘发病一致率以单卵双生子显著高于双卵双生子，分别为19%和4.8%。

　　表1早期婴儿喘息与晚期儿童喘息并不完全相关

摘自： Silvermen M.et al: Childhood Asthma and other wheeing disorders,1992

　　喘息伴病毒性上呼吸道感染之婴幼儿,远期可能显示不同的疾病转归类型。Tuscon儿童的呼吸研究中心的一个大的，纵向的儿童呼吸病分析，确定了儿童喘息性疾病的不同转归类型，总结于表46-22。如表46-22所示，参于该研究的儿童51.5%从不喘息，19.9%有暂时性婴儿喘息（定义为生后头3年有喘息但在6岁时不再喘息，13.7%有持续性喘息（定义为生后头3 年有喘息6岁时仍然有喘息，以及15%有晚期喘息（定义为生后头3 年无喘息，但6岁时出现喘息）。

　　患暂时性喘息之婴儿在婴儿期肺功能显著降低。患持续性喘息或晚期喘息之儿童，其于婴儿期的肺功能与从不喘息的儿童相似，无明显降低。在6岁时，早期暂时性喘息儿童的肺功能显著低于从不喘息之儿童，而持续性喘息的儿童肺功能则已降至各组中的最低者。之所以出现上述情况，考虑是由于患有暂时性早期喘息的儿童的支气管肺发育相对较差，致使生后早期出现喘息。当支气管肺随年龄增长而发育渐趋完善时，这些儿童很少会在病毒感染期间再发生喘息。作为对比，那些患持续性喘息的儿童在出生时，其气道功能正常，但随时间推移而恶化，表现了慢性气道疾病过程的影响。随访研究提示持续性哮喘患儿血清IgE水平增高、g-干扰素产生减少支持了上述解释。

　　表2，婴幼儿喘息的分类和特点

　　意图在婴儿期和儿童早期区分暂时性喘息抑或持续性喘息尚存在问题。因为在婴幼儿期进行肺功能测试有很大困难；同时，目前还没有可靠的遗传标记物可作为确定持续性喘息的金标准。然而，若联合应用临床和生化标记物，如血清IgE水平升高、出生后第一年有异位性皮炎和鼻炎（与上呼吸道感染不相关）、因严重下呼吸道感染而需住院以及在6 岁时通过肺流量计测定提示肺功能减低、有哮喘和/或过敏家族史特别是父母有哮喘史以及围产期过敏原或被动吸烟暴露等有助于对持续性喘息的预测。

　　Tuscon儿童研究中心曾创立用以确定反复喘息婴幼儿发生哮喘的高危因素指标，该标准总结于表3。

　　表3：确定哮喘的临床指征

★ 预测哮喘的严格指标：早期反复喘息 +主要指标2项 或次要指标3项中2项。

　　★预测哮喘的不严格指标：早期喘息 +主要指标2项中1项 或次要指标3项中2项。 摘自：Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

　　严格的指标包括在生后头3年中反复喘息加上另一主要危险因素（父母有哮喘或湿疹史），或3个次要危险因素中的2个（嗜酸粒细胞增多、非感冒所致喘息和过敏性鼻炎）。

　　不严格的指标包括生后头3年任何一次喘息加上述相同的危险因素。

　　应用这些指标发现：6~13岁时有哮喘症状者，不严格指标阳性的儿童有59%、严格指标阳性的儿童为76%，严格指标阴性的儿童95%以上在6~13岁时不发生哮喘。应用这些指征可正确、合理地预测以后哮喘的发生。

　　婴幼儿哮喘的主要症状有咳嗽，喘息。呼吸短促和胸闷。伴随症状有疲劳和夜间觉醒。可有喂养困难以及吸奶时喘鸣。较年长的幼儿可能逃避运动和游戏。诱发因素通常包括病毒性上呼吸道感染，环境刺激物和过敏原暴露：运动，过强的情绪表达如大笑和大哭是其激发因素。并可能由于同时存在但尚未经诊断和/或治疗的疾病如鼻炎，鼻窦炎和胃食道反流等而导致哮喘发作

　　一、 鉴别诊断

　　婴幼儿中反复发作性咳嗽和/或喘息并不都是因为哮喘，为避免对这些婴幼儿作不恰当的长期哮喘治疗，诊断应谨慎。尤其是对那些发作年龄早，生长发育落后，喂养时呕吐，或伴有青紫和/或杵状指趾，对支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素等抗炎剂治疗效果差的患儿，更应及时作出正确的鉴别诊断。

　　（一）与毛细支气管炎的鉴别诊断

　　首先，婴幼儿哮喘必须和毛细支气管炎鉴别，其特征见表4。尽管毛细支气管炎患儿，喘息是最常见的症状，但最重要的仍是听诊时可有细湿罗音或捻发音，呼吸急促并伴三凹征（肋间凹、锁骨上凹和胸骨下凹），鼻翼扇动，或呼气时呻呤。其他原因的喘息及其伴随症状/体征见表4。

　　表4；哮喘和毛细支气管炎鉴别特点

摘自：Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

　　（二）与其他原因的喘息及其伴随症状和体征的鉴别诊断（见表5）：

　　表5有助于鉴别诊断之伴随症状和体征

摘自：Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

　　注：1伴吞咽困难或气管食道瘘而有吸入者常有喂养时窒息和咳嗽的病史。

　　2喂养时常有呕吐或激惹则支持胃食道返流，

　　3异物吸入常见于初学走路的孩子，也可发生在婴儿期，症状常表现为突然发生。

　　4反复喘息的患儿尚可能存在免疫缺陷或纤维囊肿，都伴有生长困难和反复感染。

　　5伴有气管的结构缺陷的症状，包括气管支气管软化，是在婴儿早期出现并常在哭吵或喂养时突然发生。

　　6血管畸形常在早期婴儿时出现喘息并可伴有喂养困难。

　　7纵隔肿块的外源性压迫气道，在任何年龄组包括婴儿都能导致喘息。

　　8患先天性心脏病婴儿可有反复、严重或异常的感染，由于肿大心脏的压迫气道以及肺充血而导致喘息以及喂养困难和青紫。

　　（三）鉴别诊断时应包括的检查

　　（1）体格检查：

　　体格检查能界定喘息的鉴别诊断范围，体检发现同时存在过敏性异位性皮炎和/或过敏性鼻炎则支持哮喘的诊断，但是不一定能排除其他疾病。例如，任何一个儿童有鼻息肉，应注意对纤维囊肿的考虑。同样，反复感染的病史应考虑作免疫学评估。

　　胸部检查常可提供有用的线索，例如：胸廓前后径增加提示由于哮喘或纤维囊肿导致的慢性气道梗阻，胸廓不对称则提示异物。，听诊闻及具特征的及局限性喘鸣音有诊断价值：弥漫性或散在性，多音调的呼气性喘鸣提示哮喘；局限性单音调、吸气性喘鸣则是内源性或外源性的气道压迫。

　　（2）实验室检查：

　　有助于确定喘息的鉴别诊断范围，表6所列为选择性诊断试验，

　　表6 评估喘息的选择性诊断试验

摘自： Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

　　有学者曾检测急性毛细支气管炎后血清ECP值并观察其与该患儿以后喘息反复发生频率的相关性，共入选患儿94例，结果发现S-ECP≥8μg 25例 占27%， 反复喘息发生率为76%，S-ECP≥16μg 14例 占15%，反复喘息发生率为86%，提示该实验室指标有助于对喘息患儿的评估，S-ECP升高的病例，应作为哮喘高危婴儿而纳入长期管理。

　　预期将来发展各种诊断技术以帮助婴幼儿哮喘的诊断。近期发展的非损伤性肺功能测试目前已被广泛应用于研究，其他可用的包括基因标记物如细胞因子基因型和非侵入性技术测试气道内炎症细胞和炎症介质水平。婴幼儿哮喘诊断的进展需要医生能更早期的正确诊断和积极抗炎治疗。

　　关于对婴儿哮喘或反复喘息的治疗很少有报道。可区分为两种不同组别：由于哮喘所致喘息和其他原因所致的喘息。前一组的病因与成人和年长儿相似，所提供的指南也可推荐相同模式的治疗，包括ICS。在后一组中，反复病毒感染是诱发哮喘最常见的原因，有关研究尚很少。详细的治疗计划可见扩展阅读。

　　（一）对小婴儿哮喘的治疗

　　某些新的有效药物提高了对小婴儿哮喘的治疗能力，并向现有的指南和有关于治疗运算法则的地位挑战。例如，近来已证明某些应用于成人和年长儿的药物可用于年幼儿，这些药物有利于填充以前存在于哮喘患儿中为控制治疗所必须做的选择和FDA没有正式批准之间的差距。新的选择包括各类ICS和白三烯受体拮抗剂以及那些被认为用以控制治疗婴幼儿持续性哮喘的药物。

　　显然，为了能从应用ICS得到最大的好处，不但包括适当药物的选择和了解利/ 弊信息，也涉及到合适年龄的合适装置的选择，以使药物能最好地输送至下气道，在婴幼儿中这些问题更重要。目前ICS已被建议用于治疗小婴儿的持续性哮喘。布地奈德雾化悬液是第一个最近被FDA批准的可用于4岁以下幼儿哮喘的吸入性糖皮质激素，临床研究已证明在1岁左右的儿童中应用既安全又有效。起始用药剂量不必低于预期用于年长儿和成人的量。效果优于雾化吸入色甘酸钠。许多极年幼的哮喘患儿能接受每天一次雾化吸入布地奈德，其依从性超过色苷酸钠（每天需3~4次用药）。

　　有关于ICS的安全性，在成人和年长儿乃至小婴儿均需考虑，一般，在药物的输送和依从性是最优化的对照设置情况下，曾观察到对哮喘患儿的生长有一小的（<1cm），暂时的（限于第一年）、短期的影响，这些观察也包括了小婴儿中雾化吸入布地奈德的应用。一些双盲、对照、多中心的研究证实：不管ICS如何应用，哮喘患儿最终可达其最后预计的成人身高。 然而，尽管有这些可靠的信息，我们仍必须在ICS的收益巨大及其虽然小、却是肯定有风险之间搞平衡，尤其是在婴儿这一年龄组。

　　安全性只是通过生长监测的方式管理。应和父母/病人交流有关可选择的治疗途径，如应用“最小有效量”、和“减少激素用量”的最佳措施（如：控制吸烟/环境过敏原、接种流感疫苗、检出和治疗共存疾病《胃食道反流、鼻炎/鼻窦炎》和适当应用联合治疗）。

　　婴幼儿哮喘应用ICS 抑或非 ICS？该问题已通过CAMP研究：1,041例轻~中度哮喘患儿，用布地奈德400mg/天，或尼多克罗米8mg/天，或安慰剂。布地奈德吸入组的住院次数、急症次数、需要用急救用沙丁胺醇以及泼尼松冲击的次数等均为最佳，并与其他两组存在显著差异。

　　（二）对反复喘息婴儿的治疗

　　1.患有反复因病毒感染诱发喘息的婴儿组成了最困难的治疗组并包括到预防。最近的研究提示其病理机制可能与哮喘不同。对一组患有严重哮喘的学前儿童研究中发现，其发作前几乎均有上呼吸道病毒感染，常必须住院。在出现最初症状时，常规应用支气管扩张剂，同时加用口服糖皮质激素（泼尼松龙），结果提示：在口服泼尼松龙的一-组住院率减少90%。另有报道：对因病毒诱致急性哮喘发作在 出现最初症状时，应用大剂量吸入性二丙酸培氯米松（每次750mg， 每天3次，共5天）获得成功。最近的研究是应用吸入性布地奈德，结果支持了上述的观察。但另一些研究报道则认为：对患有病毒诱发哮喘的学前儿童应用二丙酸培氯米松（每天400mg）吸入治疗，未能显示任何改善，最近的一些研究是规范应用二丙酸培氯松吸入治疗（400mg/天，用6个月），对学龄儿童中伴有病毒感染的喘息发作，仍未能提供临床上显著的改善，只是肺功能有好转。另一项前瞻性的双盲、安慰剂对照研究发现当喘息婴儿存在中度细支气管阻塞危象时，应用氨茶碱静注与常规应用雾化吸入β肾上腺素能受体激动剂+糖皮质激素静注相比，疗效增加并不显著。这些研究结果说明对于与病毒感染相关的喘息婴儿，无论是应用β肾上腺素能受体激动剂吸入+糖皮质激素口服、静注或吸入，以及或是应用氨茶碱静注，其疗效均不能完全肯定，可能有效，也可能无效。

　　但是，如果给予因喘息而住院的婴儿早期抗炎治疗，有助于降低以后发生反复喘息和哮喘的风险率。一项随机、双盲安慰剂对照的研究提示：急性毛细支气管炎患儿接受雾化吸入抗炎药（如布地奈德或色甘酸钠）16周，一年后哮喘的发生率分别为42%和45%，未用药组则为61%。另一项同样是随机、双盲安慰剂对照研究，对反复喘息发作婴儿应用大剂量布地奈德短期雾化吸入以快速诱导临床反应，结果发现患儿的临床症状评分（包括日间症状和夜间症状）可获迅速、显著的改善，临床反应出现的平均时间为3天。另一项随机、双盲安慰剂对照研究则报道早期给予急性毛细支气管炎患儿雾化吸入布地奈德 1 mg 一天三次，共7天，或0.5mg 一天两次共2个月，2年后，其哮喘发生的风险率分别为16%和12%，而对照组则高达37%。

　　当今对<4岁儿童控制治疗选择的考虑：是否有给予未患哮喘儿童不恰当治疗的危险？该可能必然是存在的，但是，不应该认为有危险，因为按指南规范治疗应该是很安全的。一般可在最初治疗一定时间后，若不再出现喘息等症状的反复发作或急性加重的证据时，即予以阶梯式减量和停药，最后，没有哮喘的儿童应停止控制治疗。

　　由于哮喘是导致儿童死亡的原因，常导致需急症治疗和住院，近年来，儿科哮喘病例数增加，死亡率也增加。婴幼儿喘息的正确诊断依赖于症状，而且，大多数儿童在2岁以前就出现症状，由于缺乏明显的标记，很难估计各例儿童的预后；然而，呼吸道症状开始在早期婴儿阶段、或持续至3~4岁与将来患哮喘显著相关。哮喘的炎症本质要求对所有患持续性哮喘的病例常轨应用吸入糖皮质激素治疗，研究提示早期开始吸入性糖皮质激素治疗能减轻气道炎症，并可预防在后期更严重的哮喘和不可逆的气道阻塞。

      2.免疫介入疗法治疗。“军科免疫介入疗法”通过“微创穴位介入术”使“免疫细胞生物线”介入与患者发病相关的经络穴位，作用直接，形成对病变部位的长效刺激，自体产生应激效应， 疏通经络、活血化瘀、促进气血运行，激活自身免疫系统，提高免疫力，阻断肺部疾病的发展，恢复气管和肺部功能，而且是终身放在穴位，终身起到治疗作用。同时使用独创的“穴位中药磁贴”，促进药物的吸收。从而在短期内即可达到清除病毒和修复受损组织和粘膜的目的。这样才能收到既治标又治本的双重功效，这也是目前治疗气管炎哮喘的最新和最有效的方法，摆脱了用激素和扩张支气管药物治疗的方法。同时在阻止和逆转早期呼吸道系统疾病方面具有独特的优势。

脱敏疗法（desensitization）又称为特异性免疫治疗（specific immunotherapy）或减敏疗法（hyposensitization）。1997年WHO根据多年来对特异性免疫治疗机制的了解和临床疗效，提出了新的术语即特异性变态反应疫苗治疗（specific allergy vaccination ,SAV）。SAV是在临床上确定过敏性疾病患者的变应原后，将该变应原制成变应原提取液并配制成各种不同浓度的制剂，经反复注射或通过其它给药途径与患者反复接触，剂量由小到大，浓度由低到高，从而提高患者对该种变应原的耐受性，当再次接触此种变应原时，不再产生过敏现象或过敏现象得以减轻。目前的脱敏治疗方法有：注射脱敏治疗、舌下含服脱敏、脱敏贴纳米脱敏治疗。

注射脱敏治疗1、注射脱敏治疗：

过敏原注射脱敏治疗是指用过敏原提取物进行皮内注射。脱敏注射从小剂量开始，逐渐增加剂量，以增加对过敏原的耐受性。注射脱敏治疗一般至少需要2～3 年，长期的注射会带来一定痛苦。

2、舌下含服脱敏治疗：

舌下含服脱敏治疗是将诱发过敏的物质(如尘螨活性蛋白)制成不同浓度的脱敏液，用患者能适应的小剂量每日给药(将脱敏滴剂滴于舌下，使其慢慢吸收，1～3 分钟后咽下)，逐渐增大剂量，达到维持水平后持续足够时间，以提高病人的耐受力。 舌下脱敏， 舌下脱敏治疗是利用过敏原的提取物滴入舌下，使呼吸道粘膜产生耐受性，从而减轻或控制过敏症状，到达脱敏治疗的目的，不足之处针对尘螨过敏有效。

3、脱敏贴脱敏治疗：

       现代医学认为过敏性鼻炎和支气管哮喘是上呼吸道黏膜对吸入粉尘、虫卵、屋尘及冷空气等过敏原产生的I型变态反应。

       纳米脱敏治疗，改变给药途径，通过皮肤渗透进入体内。脱敏贴包载的多种过敏原干粉中，并加入Tio2（二氧化钛）纳米微晶并配以远红外垫圈。Tio2（二氧化钛）纳米微晶在光和远红外线的催化下，能有效分解过敏原干粉中的有机物，产生游离小分子抗原；同时，Tio2（二氧化钛）纳米微晶在光催化下又能分解发皮肤角质层蛋白，使上皮组织间隙增大，有利于促进小分子抗原连续不断并最大程度渗透皮肤进入人体。机体在这些抗原的长期连续刺激下逐渐产生免疫耐受，对再接触过敏原不产生反应，达到机体完全脱敏的目的。