复发性流产

关于复发性流产定义的争议包括自然流产的次数、是否连续发生、既往有无活婴分娩以及流产发生的时间。连续2次及2次以上自然流产的发生率为5%，连续3 次及3次以上自然流产的发生率为0.5～3%左右。发生在12周以前的流产定义为早期流产，妊娠12周至不足28周的流产定义为晚期流产。其中原发性复发性流产指在复发性流产发生前无足月活胎分娩史，继发性复发性流产指在复发性流产前有足月活胎分娩史。

复发性流产的患者中能够识别其病因的仅占50%，主要包括染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染、宫颈机能不全及血栓形成倾向等。

包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常中三倍体最多、其次为多倍体、X单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。复发性流产夫妇染色体异常的发生率为4%，而正常人群为0.2%，其中母源与父源之比为3:1。单次自然流产中胚胎染色体异常为主要原因，而复发性流产胚胎染色体异常并非主要原因。第二次发生自然流产胚胎染色体异常的病人，50-70%为第一次胚胎染色体为非整倍体流产的病人，约20%为为第一次胚胎染色体正常流产的病人。随流产次数的增加胚胎染色体异常发生率减少。

（1）黄体功能不全：占大约23%-60%，基础体温双相型，但高温相小于11日，或高低温差小于0.3，子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日，黄体期孕酮低于15ng/ml引起妊娠蜕膜反应不良，2－3个周期黄体功能检测显示不足，方可纳入诊断，黄体功能不全影响孕卵着床。

（2）多囊卵巢综合征：复发性自然流产患者中，多囊卵巢综合症的发生率为58%。高浓度的促黄体生成素，高雄激素和高胰岛素血症降低了卵子质量和子宫内膜容受性。

（3）高泌乳素血症：黄体细胞存在泌乳素受体，高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素，导致黄体功能不全和卵子质量下降。有学者发现泌乳素可减少早期人类胎盘绒毛膜促性腺激素的分泌。

（4）甲状腺疾病：甲状腺功能低下与复发性自然流产相关。而且认为复发性自然流产与甲状腺抗体的存在相关（此类患者甲状腺功能多为正常）。

（5）糖尿病：亚临床或控制满意的糖尿病不会导致复发性流产，未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加。

(1) 子宫畸形：15%－20%复发性自然流产与子宫畸形相关。包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致复发性流产。纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感，血液供应差。

（2）Asherman 综合症：宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降。

（3）宫颈机能不全：引起晚期流产和早产，占复发性流产的8%。宫颈机能不全是指：孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张。非孕期8号Hagar扩张棒无阻力通过宫颈内口。

（4）子宫肌瘤： 粘膜下肌瘤及大于5cm肌间肌瘤的与复发性流产有关。

约0.5%-5%的复发性流产与感染相关。细菌性阴道病患者妊娠晚期流产及早产发生率升高；沙眼衣原体、 解脲支原体造成子宫内膜炎或宫颈管炎可致流产。

（1）自身免疫：抗磷脂抗体综合症（Antiphospholipid Antibody Syndrome, APS）：抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象。病因为抗磷脂抗体激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞，也可损伤滋养叶细胞。APS的特征为具有至少一个临床和实验室标准。临床标准为：①1次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉和小的血管的血栓；②妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失；③1次或1次以上的大于10孕周的胎儿死亡或至少一次由于先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产。实验室标准：抗心磷脂抗体（IgG 或IgM）中度以上水平或狼疮抗凝因子及β2糖蛋白1抗体阳性。以上3项化验间隔6周至少重复2次。

（2）同种免疫：妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化，从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受，而不发生排斥反应。如果免疫调节和抑制细胞失衡，如滋养细胞膜HLA—G表达异常，NK细胞亚群平衡失调，Thl/Th2平衡失调，保护性抗体和(或)封闭抗体异常，巨噬细胞分泌的细胞因子异常，母体对胚胎父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体或保护性抗体缺乏、免疫排斥反应，流产发生。

遗传性血栓倾向（Inherited thrombophilias）：如factor V Leiden基因突变和亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR）基因表达异常，蛋白S、蛋白C缺乏导致血栓倾向影响胎盘的发育和功能。

不健康生活方式与流产相关。有学者报道，每天吸烟超过14支的女性，流产风险较对照组增加2倍。酗酒、过量饮用咖啡因以及环境因素如有机溶剂和毒物等的影响。肥胖与早期流产与复发性流产相关

早期流产时胚胎多数先死亡，继之发生底蜕膜出血，造成胚胎的绒毛与蜕膜层剥离，已剥离的胚胎组织如同异物，引起子宫收缩而被排出。有时也可能蜕膜海绵层先出血坏死或有血栓形成，使胎儿死亡，然后排出。早期妊娠时，胎盘绒毛发育尚不成熟，与子宫蜕膜联系还不牢固，故妊娠8周前的流产，妊娠产物多数可以完全从子宫壁剥离而排出，出血不多。妊娠8-12周：胎盘绒毛发育繁盛，与蜕膜联系较牢固，此时若发生流产，妊娠产物往往不易完全剥离排出，常有部分组织残留宫腔内影响子宫收缩，出血较多。

连续发生2次或2次以上的自然流产，流产时可以表现为停经后阴道出血和腹痛，部分患者没有临床症状。

复发性流产在诊断同时应详细询问相关病史，完善体格检查，进行与相关的辅助检查来努力寻找病因。

1） 病史 （1）流产史：流产的月份，特点和形式等。（2）月经史。（3）感染史。（4）与甲状腺功能、泌乳素、糖代谢、高雄激素血症等内分泌异常相关的病史。（5）个人和家族血栓史。（6）与抗磷脂抗体综合症相关的特征。（7）其他自身免疫性疾病史。（8）生活方式：主要是吸烟、 酗酒、过量咖啡因及孕期用药史。（9）家族史，产科并发症史，与胎儿丢失相关的综合症史。（10）过去的诊断和治疗史。

2） 体格检查 （1）常规全身一般情况检查：有无肥胖，多毛，甲状腺检查，有无溢乳等。（2）盆腔检查特别是有无生殖道畸形和感染等。

3） 辅助检查 （1）输卵管造影、宫腔镜、超声检查。（2）夫妇双方染色体筛查。（3）女方血性激素六项，甲状腺激素及其自身抗体，血糖及胰岛素抵抗检查。（4）抗心磷脂抗体或狼疮抗凝因子，抗β2糖蛋白-1抗体的检测。（5）同型半胱氨酸。（6）factor V Leiden mutation，蛋白S、蛋白C检查。（7）血常规及其凝血因子检查。（8）血小板聚集度检查。（9）双方血型检查。（10）卵巢储备功能检查。（11）男方精液检查。

首先区别流产类型。同时需要与异位妊娠、葡萄糖、功能失调性子宫出血、盆腔炎以及急性阑尾炎等进行鉴别。

复发性流产患者，针对不同病因，选择不同治疗方法：

移植前遗传学诊断（Pri-implantation Genetic Diagnosis, PGD）:　如夫妇的平衡易位和罗伯逊易位等。

应用克罗米芬、HMG促进卵泡发育；基础体温上升后，人绒毛膜促性腺激素1000-2000U，隔日肌肉注射刺激黄体功能；黄体酮替代黄体功能疗法。

控制体重，口服二甲双胍 ，孕期黄体支持。

溴隐停，初始剂量1.25mg，每晚睡前服用，逐渐加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未达到剂量可进一步增加。药物治疗维持有效低剂量。妊娠期应用有争议。

甲状腺功能低下者应用甲状腺片，对于甲状腺激素正常但甲状腺抗体阳性者妊娠期间应用甲状腺激素有争议。

子宫纵隔切除术，子宫粘连松解术，粘膜下肌瘤剔除术。单发大于5cm肌壁间子宫肌瘤是否需要剔除有争议。对宫颈机能不全者可选择宫颈环扎术治疗。

文献报道指出口服阿司匹林和（或）联合小剂量强的松治疗有一定效果，也有报道联合小剂量肝素治疗。

对亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR）基因表达异常所致的高半胱氨酸血症患者补充叶酸、维生素B6和B12. 如factor V Leiden基因突变、蛋白S或蛋白C缺乏者孕期可考虑应用肝素抗凝治疗。

排出上述各种原因，同时符合复发性流产诊断的患者成为原因不明复发性流产。其治疗方法主要包括主动免疫和被动免疫治疗。

主动免疫：可采用丈夫或健康无关第三者个体淋巴细胞。孕前做四次，每2周做一次，鼓励患者6 个月内怀孕，怀孕后再加强两次。主动免疫治疗成功率约65%。免疫治疗副作用：患者接受治疗后，注射局部（前臂）可能会有色素沉着、瘙痒或硬结，均为正常反应，数月后可自行消失。目前免疫治疗还存在争议。

被动免疫：免疫球蛋白注射。

有研究显示精神心理支持和孕期咨询与免疫治疗的效果相同。[2]

研究表明，再次发生流产的概率随着既往流产次数的增加而增加。在既往没有活婴分娩的患者中，发生过两次自然流产后再次自然流产的风险约为35%。而当患者既往有一个活婴分娩，再次发生流产的风险直到三次自然流产后才为32%左右。

改变生活方式、降低自然流产发生。

（1） 生活规律：调整作息时间，适当运动，每日保证睡眠8小时。避免熬夜，作息不规律等情况。调整工作状态，避免过大工作压力。

（2） 保持心情舒畅

（3） 注意个人卫生：多换衣，勤洗澡。特别要注意阴部清洁，防止病菌感染。衣着应宽大，腰带不宜束紧。

（4） 选择合适的饮食：食物要易于消化。尤其选食富含各种维生素及微量元素的食品，如各种蔬菜、水果、豆类、蛋类、肉类等。

（5） 慎戒房事：对有自然流产病史的孕妇来说，妊娠三个月以内应避免房事。

（6） 定期做产前检查：妊娠早期就应开始定期进行产前检查，以利医生及时发现和处理异常情况，并可指导孕期保健。

（7） 连续发生2次自然流产后，应先明确复发性流产原因，医生给予相应指导后妊娠，并加强监测。

因为流产后，出血量较正常月经量多，如过度劳累，子宫复旧不良，则可能延长阴道出血时间，通常的休息时间为两周。流产后两周内应避免参加体力劳动和体育锻炼。

流产后阴道出血时间可能会延长至1-2周，同时机体抵抗力下降，可能会发生感染等情况。因此，要特别注意外阴部的清洁卫生，及时淋浴清洗外阴部，卫生纸要时常更换。两周内避免盆浴，勤换洗内裤；一个月内要禁止同房，以防止细菌感染。如在此期间有性生活，可能造成子宫内膜炎、输卵管炎、盆腔炎等妇科疾病。反复流产和不洁性生活史可能造成不孕症发生。

在充分休息、合理饮食结构的基础上，增加富含优质蛋白质、微量元素、维生素的食品。食物选择既要讲究营养，又要容易消化吸收。不吃或少吃油腻生冷食物平时身体虚弱、体质差、失血多者，可酌情适当延长补养时间。食物搭配既要营养全面、品种多样，又要避免过高的热量的脂肪，因为体重过度增加、高血脂等情况同样是于健康不利的。孕期不需要过渡增补，只要正常合理营养搭配即可。