纤粘连蛋白

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简介

纤粘连蛋白( fibronectin, FN)

FN是一种大型的 糖蛋白,存在于所有 脊椎动物, 分子含 糖4.5-9.5%, 糖链结构依组织 细胞来源及分化状态而异。FN可将 细胞连接到细 胞外基质上(图,结构模型)。即是 细胞外基质的粘着糖蛋白,能使细胞和细胞外基质互相粘连, 铆钉细胞,同时又 介导细胞运动迁移,是一多功能分子。有三种类型:1. 血浆纤粘连蛋白 2. 细胞表面纤粘连蛋白 3.基质纤粘连蛋白。这三者的共同点是,具有若干个球状结构域,即可选择性的结合细胞外基质中的各种大分子,又可结合细胞。

FN以可溶形式存在于血浆(0.3mg/ml)及各种 体液中;以不溶形式存在于 细胞外基质及 细胞表面。前者总称血浆FN;后者总称细胞FN。

各种FN均由相似的 亚单位(220KD左右)组成。血浆FN(450KD)是由二条相似的 肽链在C端借 二硫键联成的V字形 二聚体。细胞FN为 多聚体。在 人体中目前已鉴定的FN亚单位就有20种以上。它们都是由同一基因编码的产物。 转录后由于拼接上的不同而形成多种异型分子。

每条FN肽链约含2450个 氨基酸残基,整个肽链由三种类型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)的 模块(module)重复排列构成。具有5-7个有特定功能的结构域,由对 蛋白酶敏感的肽段连接。这些结构域中有些能与其它 ECM(如 胶原、 蛋白聚糖)结合,使 细胞外基质形成网络;有些能与 细胞表面的 受体结合,使细胞附着与ECM上。

大量国内外的研究结果证明,FN分子在进化过程中保守性很强,各种动物体液中的FN具有非常相近的结构、性质和生物学功能,因而不同来源的FN可以相互替代使用。  我国对FN的应用研究起步较晚,目前国内 纤维连接蛋白(FN)主要从国外进口,我国的 郑州德福恩生物技术有限公司对纤维连接蛋白(FN)进行了多年研究,现已取得了纤维连接蛋白(FN)方面的多项 国家发明专利。  FN的功能主要表现在两个方面:1、作为 生化试剂,为 细胞培养和生物工程的工业化应用提供基础。2、应用于多种疾病的诊断和治疗(如伤口的修复和愈合,癌症的诊断和治等)。  (一)作为生化试剂,为细胞培养及生物工程的工业化应用提供基础。FN的很多功能中,最基本最重要的一项是促进细胞的黏连生长,而细胞的黏连是机体结构得以维持、细胞生长完成的必要条件。因此,FN是 细胞培养基的重要成分之一。郑州德福恩生物技术有限公司与 中国医学科学院共同应用猪血浆FN研究结果表明:FN作为细胞培养的基质,可以使多种细胞的贴壁率达到90%以上(对照组为10%),细胞形态结构良好,细胞的代谢率增强,DNA、RNA及 蛋白质合成速度提高约5倍,细胞的集落率升高几倍, 原代培养的成活率明显提高, 细胞生长时间缩短,这对建立人体疾病的体外模型是非常有益的。研究还证明,FN能提高细胞的融合率,缩短融合周期,可应用于许多科研中,如应用于 细胞杂交瘤技术等。将FN涂到微球载体上作为细胞 大量生产的介质,可以节省空间,节省原材料,成为应用培养细胞技术来生产新药品的基础物质。 细胞培养技术是当今生物学研究中经常使用的方法之一,也是生物工程必不可少的手段之一。FN产品的开发,将为 细胞培养的广泛应用及生物工程的应用和发展起到积极的推动作用。FN作为 生化试剂的使用量将与日俱增,市场潜力很大。目前,FN生化试剂主要由美国Sigma公司生产(人、牛、鼠血浆FN等),我国应用还主要依赖进口。所以,国内开发FN生化试剂是当务之急( 郑州德福恩生物技术有限公司已开发出FN生化试剂,并获得了国家相关专利)。  (二)应用于多种疾病的诊断和治疗:  1.伤口的修复和愈合:大量的研究和临床应用已证明,FN在伤口的修复和愈合中起着十分重要的作用,是促进伤口愈合的关键物质。目前,国外已进行了人血浆FN在烧伤、创伤、 败血症、感染等方面的应用研究。Nishida通过 动物实验证明:将FN涂到 大鼠皮肤的伤口表面其愈合速度明显加快。对患有营养型角膜溃疡的病人,用一些介质混合FN,以眼药形式对病人进行治疗,用药2天后,表皮便开始大量增生。三周后,溃疡完全消失,未产生疤痕及副作用。向溃疡处涂了FN,可以与伤口处胶原结合形成FN 防护层,既有利于上皮细胞的迁移和增殖来修复伤口,又防止病菌的感染。Scovil 实验组给一些受到创伤的病人体内补FN后发现,它对改善外周血管及肺部功能起到积极作用,病人伤口处异物的清除率升高,感染率降低。我国对FN的应用研究起步较晚, 中国医学科学院基础医学研究所等单位的研究结果也证明:将FN与一些介质配合作为外用药膏治疗受机械创伤和烧伤的大鼠,伤口愈合时间比对照组减少1/3—1/2,无感染、无疤痕、无任何副作用。 哈尔滨市第五医院烧伤科近期将富含FN的血浆提取物应用于46位烧伤患者,他们的 临床试验也证明:烧伤处涂FN后,可大大缩短疗程,减轻愈合疤痕,尤其适合深度烧伤患者。 成都军区昆明总医院做的 大鼠实验结果为: 实验组较对照组再生表皮平均长89.27um,差异显著。 上海长海医院烧伤研究所进行了“外用FN促进小鼠烧伤创面愈合”实验,结果为:FN组创面愈合时间平均为18.67天,对照组则为22.89天,两组差异显著。此外, 中山医科大学眼科中心、上海第二医科大学、 广州市红十字会医院等单位将FN应用于治疗顽固性 角膜上皮损害、 角膜炎等眼科疾病获得显著疗效。  2.癌症的诊断和治疗:大量研究已表明,体内FN的分布和含量与肿瘤的发生、发展是密切相关的。目前对FN与肿瘤的关系已越来越被人们熟知,对它的研究也在不断深入,开发FN产品用于肿瘤的诊断和治疗将是非常有价值的项目。  3.治疗血液系统和心脑血管系统疾病:实验证明:向EDS病人血中补充血浆FN,可实现 血小板的凝聚,缓解病情。 动脉粥样硬化是普遍危害中老年人身体健康的疾病,现已证明FN参与了这一过程。随着 血管硬化程度的增加FN含量呈下降趋势。血浆FN缺乏会引起微血管完整性的破坏和通透性升高,导致血浆大量外渗, 血液浓缩,粘度增高, 有效循环血量减少,血浆与 组织液内平衡失调,引起机体 休克等危险情况。  4.用于 败血症、休克等急救的辅助治疗:当机体出现大面积创伤,感染而伴随败血症、休克后,病人血中FN水平急剧下降,使机体极度虚弱,不能抵抗外界感染。及时向病人体内补充外源性FN后,病情会缓解。国外临床研究较多,如Robbins等人对患有创伤并发败血症和 肺部感染的疾病,抗菌素已无作用,当使用FN后,其肺部功能得到改善,病人抵抗力增强,伤口愈合加快。Toddy等人从Icu处挑选93位患有严重 败血症的病人,给他们输入FN后,提高了治愈率,延长了危重病人的生命期。我国90年代临床研究比较活跃,如 天津市第一中心医院、 湖南医科大学等研究指出:血浆FN水平的降低是败血症、 休克、烧伤、创伤发生 多器官功能衰竭的主要原因之一。补充FN后,可增加 网状内皮系统对血中颗粒性物质的清除和改善 微循环功能;改善肾功能衰减病人的 肾小球滤过率;使危重病人 血乳酸浓度降低,动脉 氧分压增高等。  5. FN与糖尿病及其它一些疾病的关系:据国内外研究报道,糖尿病人的 成纤维细胞外基质蛋白的合成发生改变,FN与胶原的比例降低,即胶原相对含量升高。Herrick等人的研究指出:在糖尿病和下肢静脉溃疡中,FN含量降低。我国 解放军第304医院的实验结果也证实了这一观点,即糖尿病并发的溃疡创面FN含量减少是造成 慢性难愈合创面长期不愈的原因之一。此外,许多研究证明:FN与 肝脏疾病有某种关系;FN存在于正常肝组织的肝血管、淋巴管、胆管的 基底膜及神经 轴突周围和肝窦中。在发生 脂肪肝、肝炎和肝硬化等病人血浆中FN含量是正常人的2倍。还发现风湿性关节病人滑液中FN含量高出正常水平,说明FN与许多疾病的发生发展密切相关。上海第二医学院附属医院对60岁以上的键康老人和成年人血浆FN含量抽检结果表明:老年组的血浆FN值显著低于成年组,这可能是老年人易患感染、肿瘤和血栓栓塞性疾病的原因之一。

FN

FN 肽链中的一些 短肽序列为细胞表面的各种FN受体识别与结合的最小结构单位。例如,在肽链中央的与细胞相结合的模块中存在RGD(Arg-Gly-Asp)序列,为与细胞表面某些 整合素受体识别与结合的部位。化学合成的RGD三肽可抑制细胞在FN基质上 粘附。

细胞表面及 细胞外基质中的FN分子间通过 二硫键相互交联,组装成 纤维。与胶原不同,FN不能自发组装成纤维,而是通过 细胞表面受体指导下进行的,只存在于某些细胞(如 成纤维细胞)表面。 转化细胞及 肿瘤细胞表面的FN纤维减少或缺失系因细胞表面的FN 受体异常所致。

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