1930年1月加入中国共产主义青年团。
1931年转为中国共产党党员。曾任厦门、漳州共青团支部书记、区委书记,共青团厦门中心区委书记、市委宣传部部长、市委书记。在极端困难的条件下,进行了三年艰苦卓绝的武装游击战争,为发展革命力量,坚持南方游击战争,做出了突出贡献。
1934年底,在上海被捕。
抗日战争爆发后,1937年8月经中共中央营救出狱,奉命赴湖北工作,先后担任中共湖北省委常委、民运部长,鄂东特委书记。
1939年2月,任鄂豫皖区党委委员。同年4月,任中共苏皖省委委员。5月,任津浦路东临时前敌委员会书记。7月,任新四军五支队政治部主任。
1940年3月后,历任皖东津浦路东省委书记,津浦路东联防办事处副主任、主任,淮南苏皖边区党委委员,淮南苏皖边区行政公署主任。
1945年10月后,历任苏皖边区政府副主席,中共中央华中分局委员,华东财政经济办事处副主任,山东省人民政府副主席。解放战争时期,主要负责华东地区财政经济工作,在后勤人力、财力、物资供应上,做了大量组织领导工作。
1949年8月至1952年2月,历任福建省人民政府副主席,省委常委、省委第二副书记。1952年3月,先后担任上海市委常委,上海市人民政府副市长、党组副书记、书记,兼任市财政经济工作委员会书记、市财政经济委员会主任,主管全市的财政经济和综合计划等工作。
1953年9月,任中央财政部副部长。
1954年8月,应越南民主共和国政府的邀请,受党中央派遣到越南帮助工作,1956年任中国驻越南经济代表处代表。
1961年,任国务院国家计划委员会副主任兼对外经济联络总局局长、党组书记。
1964年至1976年,先后担任对外经济联络委员会主任、党组书记,对外经济联络部部长、党组书记。“文化大革命”期间,受到林彪、江青反革命集团的诬陷和残酷迫害。粉碎“四人帮”后。先后担任中国科学院副院长、院长、党组书记,国家科委主任、党组书记,国务院副总理、国务委员。
1988年4月被选为全国政协七届委员会副主席。[1]
1997年10月17日在北京逝世,享年81岁。[2]
十一届中央政治局委员、中央书记处书记,十二届中央政治局委员。[1]
1979年6月,第五届全国人民代表大会第二次会议,根据国务院总理华国锋提议,决定方毅为中国科学院院长。[3]
1980年2月29日,中国共产党第十一届中央委员会第五次全体会议,全会经过充分的讨论,决定恢复党的第八次代表大会所决定并在十年间证明是必要和有效的制度,设立中央书记处作为中央政治局和它的常务委员会领导下的经常工作机构,并且选举胡耀邦同志为中央委员会总书记,选举(以姓氏笔划为序)万里、王任重、方毅、谷牧、宋任穷、余秋里、杨得志、胡乔木、胡耀邦、姚依林、彭冲等十一位同志为中央书记处书记。[4]
1982年3月8日,第五届全国人民代表大会常务委员会第二十二次会议通过《一九八二年全国人大常委会关于国务院部委机构改革实施方案的决议》,国务院设国务委员若干人;国务委员的职位相当于国务院副总理级,是国务院常务会议组成人员。
1982年4月22日至5月4日,第五届全国人民代表大会常务委员会第二十三次会议举行,会议通过决议,万里、姚依林继续任国务院副总理;任命余秋里、耿飚、方毅、谷牧、康世恩、陈慕华(女)、薄一波、姬鹏飞、黄华、张劲夫等10人为国务委员;免去余秋里、耿飚、方毅、谷牧、康世恩、陈慕华(女)、薄一波、姬鹏飞、杨静仁、张爱萍、黄华的国务院副总理职务。
1982年9月,中国共产党第十二届中央委员会第一次全体会议,方毅同志当选为中央政治局委员。[5]
1983年6月6日至21日第六届全国人民代表大会第一次会议在北京举行,会议根据中华人民共和国主席的提名,决定赵紫阳为国务院总理,会议决定任命万里、姚依林、李鹏、田纪云为国务院副总理;方毅、谷牧、康世恩、陈慕华(女)、姬鹏飞、张劲夫、张爱萍、吴学谦、王丙乾、宋平为国务委员;田纪云为国务院秘书长(兼),吴学谦为外交部部长(兼),张爱萍为国防部部长(兼),宋平为国家计划委员会主任(兼),张劲夫为国家经济委员会主任(兼),赵紫阳为国家经济体制改革委员会主任(兼),方毅为国家科学技术委员会主任(兼),王丙乾为财政部部长(兼),陈幕华(女)为对外经济贸易部部长(兼)。
1988年3月,中国人民政治协商会议第七届全国委员会第一次会议,方毅同志任第七届全国政协副主席。[6]
1992年,任全国政协党组副书记,主持政协工作。[1]
2008年,《方毅传》和《方毅文集》,由人民出版社出版发行。全国政协主席贾庆林为《方毅传》作序。[7]
2017年5月,攀枝花市纪念方毅同志诞辰100周年纪念集——《方毅与攀枝花》在攀枝花市举行首发。方毅同志之子、国际旅游投资协会理事会理事长方小榕及其夫人曹志建,市委书记张剡出席首发仪式。[8]