沉默突触

作用介绍

突触是神经元之间信息传递和加工的关键结构，在脑和脊髓中，整个神经元表面积(包括胞体、树突和轴突)有60%～80%的部位被突触所占据。突触结构及功能方面的可变性称为突触可塑性，它与神经系统的发育、损伤后的修复以及学习记忆等重要脑功能的完成密切相关，长时程增强和长时程抑制是突触可塑性的两种主要表现形式，也是神经元网络可塑性的诱发者。对突触可塑性的研究已成为各种干预措施治疗神经精神类疾病的共同靶点，是神经康复领域研究的热点和重点。

大量的针灸临床实践和实验研究显示，针灸对治疗衰老、痴呆、帕金森、癫痫、糖尿病周围神经病变、视神经萎缩、抑郁、药物依赖等多种神经精神系统疾病具有重要优势。国内外研究均表明，针灸对突触可塑性具有明显的影响，是针灸促进神经康复的重要机制。对脑卒中、脑缺血动物模型的研究表明，针刺能促进突触传递的效率，促进脑的可塑性和功能重组[1,2]。应用体视学方法定量研究益气活血针刺法治疗血管性痴呆后突触形态结构参数的变化, 结果显示针刺能显著提高模型大鼠大脑皮质CA1 区的突触数密度(Nv)和突触活性区的面积密度(Sv)[3]。研究显示，吗啡依赖、抑郁、焦虑动物模型脑内海马突触的数量和形态均发生了改变，应激不仅损伤海马LTP 也易化海马LTD，降低突触传递的效能，而针灸可以激活促进神经可塑性的胞内信号转导途径，增加突触后兴奋性，恢复损害的突触传递长时程增强能力，甚至逆转上述疾病引起的病理改变[4-6]。此外，突触可塑性与痛觉过敏的形成和视皮层损伤后功能恢复也密切相关，而针刺镇痛、针刺对视皮层的保护作用很可能与突触可塑性机制有关[7]。

进一步对针灸影响突触可塑性的相关机制发现，电针的这种效应与其能够促进神经细胞黏附分子（Neural Cell Adhesion Molecule，NCAM）、NF-kB 及其mRNA 的表达，影响突触后密度、界面曲率有关[8-11]。对帕金森动物模型的研究表明，电针可促进多巴胺神经元的突触形态和功能可塑性，并且与脑源性神经营养因子（Brain-Drived Neurotrophic Factor，BDNF）、NCAM、PKA、CREB2、nestin 的表达增强有关[12,13]。这些结果为阐明针灸通过影响突触可塑性促进神经康复的机理提供了有力的证据，但针刺的这种效应是否只对有功能的突触起作用呢？此外，针灸作用特点提示，调动机体内源性因素的发挥可能与针灸促进神经可塑性的作用密切相关[14,15]。但这种内源性因素具体是什么？其机制是怎样的？这些问题亟待深入研究。

2 沉默突触向功能突触转化，影响突触可塑性的机制

以往的观点认为，突触必须要有活性才能成熟和存活，而没有活性突触不能成熟，并最终被清除，但随着研究的深入，发现有些突触具有传递信息的结构，但没有生理功能，在某些条件下，如给予某些刺激或药物，它们能转化为有功能的突触，这类突触即沉默突触[16,17]。最新研究显示，沉默突触不仅在发育前存在，在成年个体也存在[18]。与功能性突触相比，沉默性突触只表达有N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA），或者NMDA 受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate, AMPA）受体都不表达[19,20]。AMPA 受体是由谷氨酸1-4 四个亚型组成的复合物，其亚型共同的结构特点是具有胞外长N 末端、三个跨膜结构及胞浆内C 末端。

通过受体亚型的胞内C 末端和大量胞质蛋白的相互作用从而控制突触膜上AMPA 受体的迁移定位。研究发现，相对于NMDA 受体的稳定，突触后膜上的AMPA 受体状态和数目是高度可变的，这种突触后的AMPA 受体动力学变化对突触传递效能起着十分重要的作用[21]，而突触传递效能的变化是突触可塑性的主要表现。

研究表明，AMPA 受体突触后膜的插入和钙离子通道的打开，是沉默突触向功能突触转化的重要环节[22]。具体过程如下：突触前释放的谷氨酸与AMPAR 结合后激活AMPAR，Na+内流，触发突触后神经元膜电位的去极化。而NMDAR 的激活不仅需要谷氨酸的结合，而且需要很强的突触后膜去极化来去除Mg2+对通道的阻断作用；NMDAR 的激活使Ca2+内流，进而激活一系列细胞内Ca2+依赖性信号通路，触发LTP 和LTD。不同Ca2+浓度和不同亚细胞区域的Ca2+激活不同底物钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)或蛋白磷酸酶1(PP1)。

CaMKⅡ触发胞内AMPAR 转运到突触后膜表面，产生LTP，而PP1 和/或神经钙蛋白诱发AMPAR 进入突触后胞浆，产生LTD。AMPA 受体通过胞饮和胞吐作用在细胞质和细胞膜表面循环，实现沉默突触向功能突触的转化[23,24]。因此，诱导AMPA 受体移位、插入，从而增加AMPA 受体数目，调控NMDA 受体级联反应是激活NMDA 和AMPA 受体共同表达，促进沉默突触转化为功能突触的关键环节[22-23]。

3 针灸唤醒沉默突触的可能性探讨

针灸能否激活沉默突触，促进沉默突触向功能突触的转化，进而影响突触可塑性？现有的研究均表明，针灸可诱导中枢和周围神经系统内BDNF 表达，从而促进突触可塑性的发挥[25]。采用单通道记录法证实，BDNF 不仅可增加NMDA 受体通道的开放频率，也可增加该通道的开放几率；同时BDNF 表达增加，还可特异性地增强突触后致密物上NMDA受体亚单位NR1 和NR2B 的磷酸化，激活突触后NMDA 受体而产生LTP。脑内注射BDNF抗体阻断了内源性BDNF 的功能，NMDA 受体不能激活，同时大鼠LTP 形成困难，空间学习记忆能力下降[24,26]。最新的一项研究表明，在沉默突触的唤醒机制中，BDNF 不仅参与突触后膜的兴奋，对突触前膜的诱导作用也是必须的[27]。此外，钙离子在沉默突触的唤醒机制中发挥着重要功能，电针预处理具有降低神经组织细胞内Ca2+含量,防止Ca2+超载，稳定细胞内环境的能力[28,29]。研究发现，NMDA 受体激活后快速表达，引起经NMDA受体向细胞内流入Ca2+，流入的Ca2+控制着各种与Ca2+相关的酶的活性。其中与蛋白质磷酸酶CaMKⅡ密切相关。Ca2+内流增加，CaMKⅡ自身磷酸化增强，然后NMDA 受体结合，移行到突触后致密（PSD）处，产生LTP[25-27]。因此，脑源性神经营养因子和钙离子的活动是唤醒沉默突触的重要条件。由此可以看出，针灸对BDNF 和钙离子的影响有可能与沉默突触的唤醒密切相关。一项对血管性痴呆和脑缺血-再灌注大鼠的研究提供了初步的证据，该研究证实针灸对AMPA、NMDA 受体均有明显影响，且受体含量的改变与学习记忆能力密切相关[30]。但这些研究相对孤立，缺乏将针灸突触沉默唤醒突触可塑性这一链条效应的系统研究，而该链条效应可能与针灸促神经康复的机制密切相关。

综上，针灸促神经康复与突触可塑性的研究已经相对较多，但对沉默突触在这一环节中的作用还需要进一步认识，很有必要开展相关的研究。